地塞米松、氨溴索、庆大霉素雾化吸入效果好?超说明书用药需谨慎

2019-10-29 17:18:16来源: 医学界临床药学频道作者:常怡勇

秋冬季节是呼吸系统疾病的多发季节,而雾化吸入疗法是呼吸系统疾病治疗的主要方法之一。但目前临床雾化给药在选药上非常混乱,给临床安全用药留下隐患。雾化给药治疗必须规范!


雾化吸入临床用药乱象


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在上述“相关结果”中,除个别条目是介绍相关药物在雾化吸入中出现的不良反应和极个别条目对相关药物用于雾化吸入提出质疑外,其余均是介绍相关药物用于临床雾化吸入取得治疗效果、经验。


笔者不否定相关药物雾化吸入治疗某些呼吸疾病取得一定疗效的真实性,但是这些药物用于雾化吸入所用的剂型均不是专用的雾化吸入制剂,而是注射制剂。


这种任意改变药物制剂给药途经的用药方法属严重不合理用药。因为每一种给药途径对药物制剂都有一定的质量要求,任意改变药物的经药途径必然会影响药物的临床疗效,并给病人带来安全隐患!


雾化吸入制剂质量要求


雾化吸入是一种以呼吸道和肺为靶器官的直接给药方法,具有起效快、局部药物浓度高、用药量少、应用方便及全身不良反应少等优点,但雾化吸入疗法的不规范使用不仅会直接影响治疗效果,更可能带来安全隐患,威胁患者生命健康,因此必须强调雾化吸入药物的合理应用。


雾化吸入制剂要求可被吸入的气溶胶粒子应达一定比例,以保证有足够的剂量可沉积在肺部。吸入制剂中微细粒子应采用气体动力学评价方法进行控制。


具体来说,雾化吸入疗法是应用雾化吸入装置,使药液形成粒径0.01~10 um的气溶胶微粒,被吸入并沉积于气道和肺部,发挥治疗作用。雾化颗粒直径对药物沉积位置和及时清除有直接影响,有效雾化颗粒直径应在0.5~ 10 um。其中粒径5—10um的雾粒主要沉积于口咽部,粒径3—5 um的雾粒主要沉积于肺部,粒径<3 um的雾粒50%~ 60%沉积于肺泡。


非雾化吸入制剂不推荐

用于雾化吸入治疗


雾化吸入疗法合理用药专家共识(2019 年版)明确指出[1]:非雾化吸入制剂用于雾化吸入治疗属于超说明书用药,目前临床应用比较普遍,但存在较大的安全隐患,故不推荐以下使用:



  • 不推荐以静脉制剂替代雾化吸入制剂使用。静脉制剂中常含有酚、亚硝酸盐等防腐剂,吸入后可诱发哮喘发作。而且非雾化吸入制剂的药物无法达到有效雾化颗粒要求,无法经呼吸道清除,可能沉积在肺部,从而增加肺部感染的发生率。如盐酸氨溴索注射剂等,国内尚无雾化吸入剂型,不推荐注射剂用于雾化吸入。


  • 不推荐传统“呼三联”方案(地塞米松、庆大霉素、α-糜蛋白酶)。“呼三联”药物无相应雾化吸入制剂,无充分安全性证据,且剂量、疗程及疗效均无统一规范。


  • 不推荐雾化吸入中成药。中成药因无雾化吸入制剂,所含成分较多,安全性有效性证据不足。目前临床常有医生将中药注射剂如鱼腥草注射剂、双黄连注射剂等用于雾化吸入现象。


  • 因无雾化吸入剂型而不推荐使用的其他药物还包括:抗病毒药物、干扰素、低分子肝素、氟尿嘧啶、顺铂、羟喜树碱、生物反应调节剂(如白细胞介素一2、贝伐单抗)等。


非雾化吸入制剂乱用于

雾化吸入风险不可小视


其实,发表在《中华医学杂志》2016年第34期的《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》[2]就明确指出部分非雾化吸入制剂乱用于雾化吸入会带来的风险。



  • 地塞米松:无雾化剂型,该药进入人体内后,需经肝脏转化后在全身起作用,不良反应大;脂溶性低、水溶性高,与气道黏膜组织结合较少,肺内沉积率低,与糖皮质激素受体受体的亲和力低,在气道内滞留时间也短,疗效相对也较差。故不适合雾化;


  • 庆大霉素:无雾化剂型,气道药物浓度过低,达不到抗感染的目的,细菌长期处于亚抑菌状态,产生耐药,同时可刺激气道上皮,加重上皮炎症反应,故不适合雾化;


  • α-糜蛋白酶:无雾化剂型,对视网膜毒性较强,雾化时接触眼睛容易造成损伤;遇血液迅速失活,不能用于咽部、肺部手术患者;有报道该药对肺组织有损伤,吸入气道内可致炎症加重并诱发哮喘,故不适合雾化。


国内有关专家对氨溴索雾化吸入治疗肺炎的疗效和安全性进行了系统评价[3],认为由于氨溴索雾化吸入治疗肺炎的临床研究质量普遍较低,且缺乏安全性研究资料,因此对氨溴索雾化吸入治疗肺炎的有效性和安全性尚不能得出肯定的结论,有必要设计良好的随机双盲对照研究进行论证。



个别临床医生认为,专家共识只是不推荐氨溴索注射液用于雾化,并不是禁止;说明书同样也没有写明是禁止用于雾化。因此他们认为,氨溴索注射液用于雾化是可行的。


其实,2019专家共识已明确指出[1],用非雾化剂型的氨溴索注射液做雾化属超说明书用药,就必须要走超说明书用药流程,不然就是违规。就算不深究这样的用法对患者是否真的安全,至少对医生来说,目前的医患环境和法律,将氨溴索注射液用于雾化吸入治疗,一旦引起医疗纠纷,处理起来对医生来说是非常不利的。



既然用氨溴索注射剂用于雾化吸入不合规存在很大纠纷风险,还是老老实实按说明书注射给药为好。等到国内研制出氨溴索雾化剂型时再雾化吸入为好。如非用雾化化痰给病人治疗,可以选用我国食品药品监督管理总局(CFDA)批准可用于雾化吸入的化痰药物吸入用N-乙酰半胱氨酸溶液。


有关专家[4]对中药注射剂如鱼腥草注射液雾化吸入治疗肺部疾病进行的系统评价也得出相似结论:相关的临床研究质量普遍较低,且缺乏安全性研究资料,因此对中药注射液雾化吸入治疗肺部疾病的有效性和安全性尚不能得出肯定的结论,有必要设计良好的随机双盲对照研究进行论证。



由于抗感染药物的雾化吸入剂型尚未在我国上市,临床应用抗感染药物(如氨基糖苷类的阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素,β-内酰胺类的氨曲南、头孢他定,黏菌素,抗真菌药物二性霉素等)注射剂型用作雾化吸入较为普遍,而其疗效及安全性缺乏充分的循证医学证据。非雾化吸入剂型抗感染药物雾化可引起多种不良反应,如呼吸机麻痹、变态反应、肌无力、神经肌肉接头阻断反应等。因此,不推荐非雾化吸入剂型的抗感染药物作雾化使用。


可用于雾化吸入治疗的相关制剂


吸入性糖皮质激素(ICS):


目前中国已上市的雾化吸人用ICS有布地奈德、丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松。其中布地奈德(BUD)也是美国食品药品管理局(FDA)批准可用于4岁以下儿童使用的雾化吸入激素,也是妊娠安全分级为 B 类的糖皮质激素(包括鼻用和吸入制剂)。临床应用:


  • ICS是当前治疗哮喘最有效的抗炎药物。在哮喘发作或症状加重的初期,雾化吸入支气管舒张剂联合大剂量的ICS可以替代或部分替代全身应用激素。BUD混悬液为临床应用最早和最广泛的ICS。


  • 应用于慢阻肺患者,雾化吸入高剂量的ICS可降低慢阻肺急性加重炎症水平,缓解急性加重症状,改善肺功能。


  • 应用于急性咽喉炎、急性会厌炎、急性喉炎等耳鼻喉相关疾病的雾化吸入,以及儿科呼吸系统疾病的雾化吸入治疗。


短效β2受体激动剂(SABA):


目前中国已上市的SABA有特布他林和沙丁胺醇。ICS与SABA联合应用时具有协同作用。特布他林雾化溶液经吸入后,在数分钟内起效,1.0 h达到峰值,疗效持续4~6 h,主要用于缓解症状,按需使用。沙丁胺醇数分钟内起效,1.0~ 1.5 h达到峰值,疗效持续3~6h。


短效胆碱M受体拮抗剂( SAMA):


国内上市的SAMA雾化制剂仅有异丙托溴铵及其复方制剂。SAMA 般与SABA联合应用,常用于慢阻肺和支气管哮喘急性发作时的起始治疗。复方异丙托溴铵含异丙托溴铵0.5 mg和硫酸沙丁胺醇3.0 mg。适用于需要多种支气管扩张剂联合应用的成人和>12岁青少年,如治疗气道阻塞性疾病有关的可逆性支气管痉挛。由于该制剂本身为复方制剂,尚缺乏本品与其他药物配伍的研究,说明书指出不需要把本品与其他药物混合在同一雾化器中使用。


抗感染药物:


目前国外已上市的雾化吸入治疗用的抗感染药物仅有几种,我国仅有部分厂家的注射用两性霉素B被批准用于雾化吸入治疗严重的系统性真菌感染。


黏液溶解剂:


国内上市的黏液溶解剂雾化吸入制剂仅有N-乙酰半胱氨酸。吸入用N-乙酰半胱氨酸溶液在临床用于治疗浓稠黏液分泌物过多的呼吸道疾病如:急性支气管炎、慢性支气管炎及其病情恶化者、肺气肿、黏稠物阻塞症以及支气管扩张症。吸入用乙酰半胱氨酸溶液用法用量为:雾化吸入,每次300 mg(3 mL),每天雾化吸入1或2次,持续5—10 d,根据患者的临床反应和治疗效果调整用药的相关剂量和次数。


参考文献:

[1]中华医学会临床药学分会《雾化吸入疗法合理用药专家共识》编写组,雾化吸入疗法合理用药专家共识(2019年版)[J],医药导报,2019,38(2):135-146

[2]中华医学会呼吸病学分会《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》制定专家组,雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识[J],中华医学杂志,2016,96(34):2696-2708

[3]楼洪刚, 刘芳,翟所迪 .对氨溴索雾化吸入治疗肺炎进行系统评价[J].中国循证医学杂志,2006,(6):1-2

[4]袁丽萍 马利敏 鱼腥草注射液雾化吸入治疗肺炎的系统评价[J],中国药房,2008年,(21):1652-1654