哌拉西林、阿莫西林、青霉素……哪种情况下首选?

2020-6-23 15:55:23来源:医学界呼吸频道作者:呼吸用药小组 放荡不羁药匣子

说到青霉素呢,尤其是上了年纪的长辈,对“水青”(老一辈人对青霉素的俗称)真的是情有独钟,即便肌注时疼到走路都困难,但依旧还是念念不忘。


原因很简单,便宜好用!


和一些发达国家相比,我们国家青霉素类药物使用占比还是相对较低,欧洲国家的抗菌药物使用,无论门诊还是住院患者,青霉素类是占主导地位的,而我们国家抗菌药物占比“三巨头”却是喹诺酮类,三代头孢,头孢菌素类/酶抑制剂复合制剂。


可能有人会说用量减少是因为青霉素可能发生严重的过敏反应,如今的大环境下,医患关系如履薄冰,不愿用青霉素也是人之常情。也有人认为青霉素用了近一个世纪了,存在严重耐药问题。


以上的顾虑和担忧的确不能否认,但青霉素至今未被淘汰,就足以证明英雄尚有用武之地,而且还算是“老当益壮”。


今天我们就盘一盘临床上这些青霉素类老药中的优秀品种。





如果按化学结构来分类,可分为天然发酵液提取和人工半合成的品种,具体分类见表1。

表1:青霉素的分类(化学分类)

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但临床实际上更多的是抗菌作用分类,具体分类见表2。


表2:青霉素的分类(抗菌作用分类)

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抗菌药物没有绝对的好坏之分,每个都有自己独特的作用,但在国家卫生部对于《抗菌药物临床应用管理办法》关于抗菌药品种的管控,我们俗称的50/35(三级医院不超过50种,二级医院不超过35种),抗菌药物名额有限,同类的抗菌药则尽可能优中选优。


我们先看这些天然的青霉素:


青霉素G、青霉素V、普鲁卡因青霉素和苄星青霉素,抗菌谱基本相同,G+球菌(如A组溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肠球菌);G-球菌(脑膜炎奈瑟氏球菌);白喉杆菌;李斯特菌;螺旋体和部分拟杆菌。


各自特点:青霉素V对酸稳定,可口服,但抗菌作用较青霉素G差,仅适用于敏感的G+均引起的轻症感染。


普鲁卡因青霉素供肌内注射,可明显缓解肌注时的疼痛,对敏感菌有效浓度可持续24小时,适用于敏感菌所致的轻症感染。


苄星青霉素长效制剂,肌内注射120万单位,血中低浓度可维持4周,适用钩端螺旋体病、梅毒等慢性感染。也可以预防A组溶血性链球菌引起的风湿热以及反复风湿热发作的治疗。


不知道细心的小伙伴发现没:青霉素对葡萄球菌有作用,但为什么没有提到葡萄球菌呢?


的确,曾经的青霉素对葡萄球菌作用很强,但正如1945年弗莱明在诺贝尔颁奖典礼时说过:“滥用青霉素无知的人,将在道德上为他人的死负责。”


1945年时就出现了20%的金黄色葡萄球菌对青霉素产生了耐药性,而时至今日,金黄色葡萄球菌对青霉素的耐药率几乎快接近100%了。


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图1:金葡菌耐药率CHINET(2019年)


虽然青霉素因耐药原因可能对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)起不到良好的抗菌作用,但是对链球菌还是非常敏感的,如常见的急性细菌性上呼吸道感染的常见病原菌A组溶血性链球菌,以及下呼吸道感染CAP常见的肺炎链球菌,青霉素仍是首选。


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图2:溶血性链球菌耐药率CHINET(2019年)


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图3:肺炎链球菌耐药率CHINET(2019年)


因此对于天然青霉素的品种通常可保留青霉素G和苄星青霉素,尤其是治疗性传播疾病时苄星青霉素长效更方便。





 

那针对金黄色葡萄球菌(非MRSA)可选的青霉素有哪些呢?


这就不得不提耐酶青霉素中的苯唑西林和氯唑西林。以往这些药物临床应用较少,但随着MSSA对青霉素耐药率的上升,他们便逐渐活跃在MSSA感染治疗中的一线地位。


耐酶青霉素的特点具有耐葡萄球菌青霉素酶的性质,不被金黄色葡萄球菌所产生的青霉素酶所破坏,虽然抗菌作用不如青霉素,但对产酶金黄色葡萄球菌有效。


因此在一些感染性疾病如HAP,肺脓肿,脓胸,细菌性前列腺炎,血液感染,感染性心内膜炎,骨、关节感染,皮肤、软组织感染,颌面部感染等这些如果明确病原治疗为MSSA时,苯唑西林或氯唑西林都是优选药物。


往往对于治疗MSSA或MSSE(甲氧西林敏感表皮葡萄球菌)以及其他MSCNS(甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌),这么优秀的品种,可能很多医院都不配备,苯唑西林或氯唑西林真的应该在抗菌药物目录中有一席之地。


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图3:表皮葡萄球菌耐药率CHINET(2019年)


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图4:其他凝固酶阴性葡萄球菌耐药率CHINET(2019年)


对于广谱青霉素则包括对一般G-杆菌有活性的氨苄西林和阿莫西林。对G+球菌作用与青霉素G相仿,对部分的G-杆菌如大肠埃希菌、奇异变形杆菌等有作用。


阿莫西林口服吸收率高达80%,服用同量药物,血清药物浓度比氨苄西林高一倍,是抗幽门螺旋杆菌(HP)的常用药物,也是成人以及儿童急性细菌性扁桃体炎和急性细菌性鼻窦炎等常见的急性细菌性上呼吸道感染的一线治疗药物。而氨苄西林对李斯特菌的敏感性优于阿莫西林,是治疗李斯特菌以及肠球菌感染的首选药物。


阿莫西林和氨苄西林各有优势,不分伯仲,抗菌药物目录允许的情况下均可保留。


主要用于抗铜绿假单胞菌的广谱青霉素,对于G-杆菌来说,抗菌谱较氨苄西林广,抗G-杆菌作用也较强,对铜绿假单胞菌也有良好的抗菌作用,常认为哌拉西林是青霉素类中抗PA活性最强的药物,哌拉西林>美洛西林、替卡西林>羧苄西林。


因此抗PA的青霉素理论上保留哌拉西林即可,在针对PA时,我国替卡西林耐药率略高于哌拉西林,一般国外替卡西林使用较多。


关于美洛西林等抗PA的青霉素由于我国药物敏感性试验执行的标准是美国的CLSI,而这些药物未在美国上市,因此未收录关于美洛西林等药物的药敏判定结果标准,同时美洛西林也缺乏充分的临床数据研究,在同类药物选择上个人更倾向于哌拉西林。


关于哌拉西林对G+球菌的作用与氨苄西林相似,对G-杆菌又优于氨苄西林以及阿莫西林等,那能否直接取代呢?


虽然哌拉西林对G+菌有一定的作用,但这类要通常不建议用于治疗单纯的G+菌感染,这个逻辑就如同一个老师不仅教学质量高,同时他的厨艺也很好,虽然厨艺能媲美专业的厨师,但也不建议他放弃教学专职去炒菜,因为他是一名优秀的老师,传道受业才是他应尽的义务。


简单的总结一下就是对于溶血性链球菌和肺炎链球菌,首选的是青霉素。

李斯特菌、肠球菌首选氨苄西林。

抗HP治疗或口服治疗轻中症感染可选阿莫西林,而抗PA治疗中,哌拉西林是青霉素类里作用最强的。





其他药学知识:


青霉素类药物半衰期(t1/2普遍较短,呈时间依赖性,%T>MIC通常需要大于50%,需要一日多次给药。


表3:青霉素PK/PD

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青霉素类除了可能发生过敏反应以外,相对来说比较安全,主要是因为他的作用机制,青霉素类药物是与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBP)结合从而阻止细菌细胞壁黏肽的合成,使其细胞壁缺损,导致细菌细胞破裂而死亡。但细菌有细胞壁,而我们人类这样的哺乳动物的细胞没有细胞壁,所以青霉素类对人体的细胞毒性很低。


不良反应主要关注过敏反应:


  • 首先青霉素皮试的临床价值具有良好的预测作用,其阴性预测值高达97~99%。


  • 其次根据《中华人民共和国药典临床用药须知》规定,应用青霉素类抗菌药物前均需做青霉素皮肤试验。


  • 2017版的《青霉素皮肤试验专家共识》也明确指出:无论成人或儿童,无论口服、静脉滴注或肌内注射等不同给药途径,应用青霉素类药物前均应进行皮试。停药72小时以上,应重新皮试。


参考资料:

[1]   抗菌药物临床应用指导原则:2015年版/《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组主编.—北京:人民卫生出版社,2015

[2] 陈新谦新编药物学/陈新谦,金有豫,汤光主编.—18版.—北京:人民卫生出版社,2018

[3] 热病——桑福德抗微生物治疗指南:新译第48版/(美)戴维·吉尔伯特(David N.Gilbert)等主编;范洪伟主译.—北京:中国协和医科大学出版社,2019.5

[4] CHINET中国细菌耐药监测结果(三级医院2019年)2020.2.22

[5] 杨帆.青霉素皮肤试验专家共识[J].中华医学杂志,2017,97(40):3143-3146.