痛风患者降尿酸,如何选药才安全?

2018-9-17 10:45:59来源:医学界风湿免疫频道作者:卓正医疗余金泉

所有药物都是双刃剑,给患者带来获益的同时,需要了解并预防潜在的不良反应,降尿酸治疗药物一样不例外。这一期我们讨论临床常用降尿酸治疗药物的安全性。



01

别嘌醇:注意用药安全信号灯


前面几期我们已经提到过,别嘌醇是一种降尿酸治疗的经典老药,而令人生畏的是其潜在的可能威胁生命的皮肤型药物不良反应(SCAR),包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性皮肤坏死症(TEN)等。虽然这些不良反应发生率低(0.1%~0.4%),但是致死率高。


系统研究及meta分析结果显示,不论亚裔还是非亚裔人群,HLA-B*58:01基因携带者别嘌醇诱导的SJS/TEN发生率会大大增加。因此推荐有条件的患者,在使用别嘌醇前应进行HLA-B*58:01基因的筛查,如该基因阳性,不应使用别嘌醇进行降尿酸治疗,如该基因阴性,考虑属于低风险。


使用别嘌醇,用药安全的信号灯是HLA-B*58:01基因检测。但是需要指出的是HLA-B*58:01的检测也不是绝对的,基因检测阴性并不代表就一定不会发生SJS/TEN,只是从概率学上讲发生风险是比较低的。


除了SCAR,使用别嘌醇也可以有一些胃肠道不良反应,如恶心(1.3%)、呕吐(1.2%),此外肝肾功能损害发生风险为1.2%。胃肠道症状大多数人随着用药可逐渐耐受,肝肾功能只要规范监测,往往也是安全可控的。 


别嘌醇的不良反应,不论是SCAR还是肝肾功能损害,往往呈现剂量相关性。因此,推荐在使用别嘌醇时应从小剂量起始,无不良反应再逐渐增加剂量。英国风湿病学会(BSR)推荐:别嘌醇应从小剂量50-100mg每天开始,每4周增加100mg,直到达到目标血尿酸值,每日最高剂量不得超过900mg(中国药物说明书的日最高剂量限制为600mg)。



02

非布司他:依旧是降尿酸治疗的良药


别嘌醇和非布司他同属抑制尿酸生成的降尿酸药物,与别嘌醇相比,非布司他是新一代的黄嘌呤氧化酶抑制剂。非布司他主要经肝脏代谢,通过肝脏代谢为非活性物质,49%经肾脏排泄,45%经粪便排泄。


因此,与别嘌醇相比,非布司他的肾功能损害发生风险较低,即使已经存在轻中度的肾功能损害患者,仍无需调整药物使用剂量。


前面我们讨论了别嘌醇的SCAR风险,在非布司他的应用中是否同样存在?


目前可以检索到的使用非布司他发生SJS/TEN的报道仅有3例,均为高龄且存在较多基础疾病,3例均为HLA-B*58:01基因携带者,其中2例存在既往别嘌醇过敏史。


CARES研究的发布,让非布司他的心血管不良事件相关性备受关注。其实,CARES研究具有其入组范围,本身入组的就是已经合并存在心血管疾病的痛风患者,包括:男性≥50岁或女性≥55岁,心肌梗死、曾需住院治疗的不稳定型心绞痛、冠脉或大脑血管再生术后、卒中、曾需住院治疗的短暂性脑缺血发作、周围血管疾病、合并微血管病变或大血管病变的糖尿病。CARES研究相关解读,详可阅读《盘点被奉上神坛又大起大落的风湿科药物丨我不是神药!》


事实上,使用非布司他降尿酸治疗导致终止治疗最常见的不良反应是肝功能损害。非布司他在肝功能损害方面的不良反应概率与别嘌醇相比是差不多的。笔者就非布司他肝功能损害不良反应进行过相关研究,多因素回归分析提示,以下是使用非布司他的痛风患者发生肝功能损害的独立危险因素:


  • 年龄

  • 习惯性饮酒

  • 基础的肾损伤

  • 他汀类药物的应用

  • 脂肪肝


对于高风险者,采取非布司他10mg每天逐步加量的使用方法,可以有效降低肝功能损害风险。


综上所述

  • 非布司他肾功能损害风险较别嘌醇低;


  • 肝功能损害风险与别嘌醇相当,通过危险因素区分,采取逐步加量方式,可降低肝功能损害发生率;


  • 致命的皮肤型药物不良反应罕见,但对于存在别嘌醇过敏史或HLA-B*58:01基因携带者仍需警惕过敏的可能;


  • 无证据证明对于一般人群会增加心血管不良事件风险,但对于存在心血管基础疾病患者,应加强心血管风险的监测。



03

苯溴马隆:哪些情况应该避免使用? 


苯溴马隆也是可供选择的降尿酸治疗药物。前面我们提到,美国风湿病学会(ACR)指南提出需警惕苯溴马隆有9%-11%的泌尿系结石发生风险。对于存在泌尿系结石和/或存在中重度肾功能损害的患者,苯溴马隆是禁用的。


此外不得不提的是,苯溴马隆1976年在法国上市后,曾出现严重细胞溶解性肝损害罕见病例报告,导致一些患者死亡或需要进行肝移植。1997和2002年分别对药物标签进行修改,以告诫这种不良反应,但仍不断出现严重肝损害报告,最终从法国撤市。


国家药监总局(CFDA)2015年也曾发文提示苯溴马隆用药时的肝损害风险,建议加强该药品不良反应监测和临床安全用药的宣传,从低剂量开始使用,定期进行肝功能检查,减少严重不良反应的发生。不过,CFDA表示,经评估,苯溴马隆在我国治疗痛风或高尿酸血症的获益仍大于风险。

综上所述

苯溴马隆是可供选择的降尿酸治疗药物,尤其在携带HLA-B*58:01基因存在别嘌醇应用禁忌时。但是,需注意,对于存在中重度肾功能损害、泌尿系结石患者,禁用苯溴马隆。此外,亦需注意应从低剂量开始使用,定期监测肝功能。


04

预防性抗炎应如何进行?


不论采取哪一种药物进行降尿酸治疗,其实都存在诱发痛风急性发作增多的风险。因此,在降尿酸治疗的同时,应使用秋水仙碱0.5mg每天一次至每天两次,进行预防性抗炎。


如秋水仙碱不耐受或存在禁忌证,BSR指南推荐使用低剂量非甾体类抗炎药(NSAID)替代,但需注意使用护胃药物,其他指南也有推荐可使用小剂量激素替代治疗。


参考文献:

1.Rheumatology (Oxford). 2017 Jul 1;56(7):1246. 

2.Pharmacogenet Genomics. 2017;27(7):255-63.

3.J Rheumatol. 2012, 39 (3): 659. 

4.药物流行病学杂志.2015, 24(6) 144. 

5.皮肤性病诊疗学杂志.2016, 23(2) 114-6. 

6. N Engl J Med. 2018, 29;378(13):1200-10.

7. Ann Rheum Dis-2018-eular.653.

8.UpToDate临床顾问.