克罗恩病

【概述】

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是指原因不明的一组非特异性肠道疾病，包括Crohn病（crohnˊs disease,CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）。它的研究在我国尚处于起步阶段。随着国内各地病例报告数量的增加，近几年来，引起了医学界同仁的高度关注。预计随着我国生活水平的提高、生活方式的改变以及严重的肠道感染的控制，这类疾病的患病率将不断增加。有关知名学者预言，新世纪到来之时也是我国炎症性肠病（IBD）研究高潮兴起之日。

事实上，从近几年来的动向，已经确认本病具有一定的遗传倾向，存在IBD易感基因，特定的染色体与疾病的发生有关，环境因素中细菌及其产物起着一种抗原扳机的作用，作为一种启动因子引起了肠道的慢性炎症。在粘膜局部免疫紊乱研究中，发现T淋巴细胞的比例和功能的改变，有crohn病（CD）即T细胞病之说。对T细胞各系中细胞因子的作用，特别是促炎与抗炎细胞因子的进一步界定，大推动了对免疫发病机制深入的理解和相应治疗的进展。本病治疗强调综合性、个性化，并按照一定的方案进行治疗。其中疾病的严重度、活动性和部位尤为重要，即分级、分期、分部治疗的概念。综合治疗中，内外科医师的共同会诊，有利于治疗方案的实施和内镜下治疗或手术时机、方式的选择，亦是十分重要的。还应强调，本病维持缓解的治疗不可忽视，一般主张以水杨酸类药物为主，部分患者合用免疫抑制剂，维持时间至少应为1~2年，有的需要更长时间，甚至终生维持，对此切不可忽略。由于本病反复发作有癌变的可能，因此，应予特别警戒，长期随访，积极防治。

炎症性肠病（IBD）的内镜下治疗主要用于内镜下肠腔内止血、内镜下切除息肉等，可有效控制病情，使生活质量得以保持。

【病因和发病机制】

(一)环境和遗传因素

炎症性肠病（IBD）首先出现于社会经济高度发达的国家，如北美、北欧。在日本，二战后溃疡性结肠炎（UC）的发病率增加与肉和奶制品消耗增多相平行。吸烟显然与克罗恩病（CD）的恶化有关，但奇怪的是，对溃疡性结肠炎（UC）却有保护作用。但正逐渐统一的假说是环境越来越清洁而暴露于致病原的几率也越来越少，这使孩童时代的肠道免疫系统未受到挑战，而在以后的生活中针对病原体不易产生有效的免疫反应。

CD和UC在一级亲属中更加常见，这可单独用概率预测。并有许多与遗传有关的报道。炎症性肠病（IBD）发生率不断增多的趋势仍在继续着，专家预测我国可能会先看到越来越多的UC病例，随后则是CD病例。

（二）微生物因素

 自从认识炎症性肠病（IBD）以来，因为他们与沙门氏菌、志贺氏菌或阿米巴结肠炎等细菌性肠病相似，人们相信感染可能它们的一种病因。有关IBD的文献包含了寻找常见或少见细菌、病毒和真菌的多种研究，但是没有一种微生物作为致病源经得起时间的检验。最近的一些研究提示IBD可能是由对正常菌丛的免疫耐变缺失所引起的。然而，在发现IBD的致病源以前，不能排除UC或CD是由感染源引起的。

（三）炎性组织反应

 尽管对UC和CD的病因或易感因素的了解并不完全，但是人们已经较好地了解了引起慢性炎症的细胞、分子及其相互作用的各种机制，从疾病最初的临床表现到慢性阶段，以及并发症的发生或疾病缓解，粘膜免疫系统始终处于IBD的所有侵袭性炎症和保护性反应的中心。UC的T细胞反应趋于低下，而CD的T细胞常显示效应功能增强；有足够的证据显示CD是一种TH1样反应，而UC有一些TH2样反应特征。

（四）从动物模型吸取的教益 

①完全不同的、独立的感染、遗传或免疫缺陷可导致胃肠道炎症，提示尽管整个临床表现可能相同，但是人类IBD可由不同的原因促发。

②许多动物模型在无菌环境中不会发生肠道炎症，提示正常肠道菌丛对IBD发生是必需的。

③动物的遗传背景强烈地影响IBD的易感性和严重性，提示不同的基因可使人易发生IBD，但是疾病的类型、部位、临床活动性和最后结果却可能是由每一个病人的独特基因组合决定的。

【诊断】

在临床实践中IBD的诊断要点如下：①确定存在胃肠道炎性损害。②排除其他损害原因[如感染等]。③症状或病变的慢性特征。④有阳性家族史（约10%）。

（一）Crohn病（CD）的诊断标准：

⒈胃肠道慢性特发性肉芽肿性炎症 以末段回肠及右半结肠最常见。

常并发肠外病症(包括脊柱或周围性关节炎，结节性红斑、坏疽性脓皮病、虹膜炎、巩膜炎，硬化性胆管炎（70%的病人患IBD)。

⒉慢性病程，反复发病。少数可为急性起病。

⒊肚脐周或右下腹痛、压痛；腹泻、粘液便或血便；发热、消瘦、贫血、营养不良。腹内肿块、肛门周围病变、渐进的肠梗阻及肠壁、腹壁窦道、肛周瘘管等。

⒋X线钡餐检查 ①病变呈节段性分布。病变部粘膜皱襞紊乱，有小息肉、小颗粒样表现。②肠粘膜面有口疮样小溃疡，可发展成纵形溃疡、裂沟，与横形浅裂隙交错形成卵石样充盈缺损等典型征象。③多发性僵硬管状或环状狭窄，间以扩张肠曲。回肠末端呈线样征。④可见肠管间或通向腹壁、膀胱、阴道、肛门周的瘘管。

⒌纤维结肠镜检查对回肠以下病变有重要诊断意义：①早期有细小表浅溃疡，以后为狭长溃疡或纵行裂沟。②粘膜表面呈细小颗粒状，重者凸出呈卵石状。③粘膜充血、水肿、狭窄、肠袋变钝或消失，有假息肉形成。④病变肠段与正常肠段相间。⑤粘膜及粘膜下层活组织检查可发现典型的非干酪样肉芽肿和非特异性炎症反应。

⒍B型超声检查 病变肠段呈不整圆形环靶像。肠壁增厚达0.5~1.8cm, 肠壁僵硬,各分层消失,不易受压。实时超声检查见肠蠕动减弱或消失。

⒎CT检查，可见病变段肠壁增厚至1.0~2.0cm。肠壁呈均匀性或欠均匀性密度影。肠腔可成靶环或双晕像。肠壁与系膜界面不清。还可发现肠系膜淋巴结肿大腹内脓肿及蜂窝织炎、肛门周疾病、肠腔皮肤窦道、瘘管等对诊断尤有帮助。

⒏病变肠段组织学检查 具备以下①和②项中任何4点可确诊本病。而基本具备病理诊断条件但肠系膜淋巴结标本者为病理可疑（北京协和医院病理科于1981年提出的病理诊断标准）。①肠壁和淋巴结无干酪样坏死。②显微镜下特点：1）节段性全壁炎；2）裂隙状溃疡；3）粘膜下水肿，淋巴血管扩张；4）淋巴细胞聚集；5）结节病样肉芽肿。

临床上对同时具备有上述⒉⒊及⒋或⒌项中多数改变者，或⒋、⒌项虽不典型但具备有⒍⒎者，可临床诊断Crohn病（CD），确诊应具备第⒏项要求。

（二）溃疡性结肠炎（UC）的诊断 

本病是结直肠粘膜的特发性、慢性、非特异性炎症。累及全结肠者，我国少见。

⒈多数发病缓慢，病程呈反复发作。发作间歇期症状缓解。主要症状为持续性或间歇性下腹痛或左下腹痛，腹泻，血便、脓血便或粘液便。急性发病或重症者有发热、贫血、消瘦。仅为直肠炎者，症状较轻，仅有便血或鲜血粘附粪便表面，里急后重，无腹泻甚至可发生便秘，或仅表现为肠易激综合征症状。

⒉本病常并发结节性红斑、关节炎及眼色素层炎等。少数暴发性者可并发中毒性巨结肠。先有血性腹泻及严重腹胀，继而出现中毒症状，表现为38.5。C以上的发热、心动过速、昏睡、苍白、白细胞增多；低血压、失水、电解质率乱、贫血、低的蛋白血症及衰竭等。腹胀严重者，可见横结肠胀气的明显肠形。腹部压痛和反跳痛著显，并可存在肠穿孔的体征。腹部平片显示结肠明显扩张，横经5~6cm以上。

⒊粪便培养无致病菌。常规检查无阿米巴滋养体。

⒋纤维或电子结肠镜检查可见结肠、直肠弥漫性病变。粘膜有多发性浅表溃疡伴充血水肿或粗糙呈细粒状隆起，脆而易出血，附有脓血性分泌物，或可见多发性假息肉。肠带变钝或消失，管腔失去正常三角形轮廓而呈管状。

粘膜活检除炎性反应外可见糜烂、隐窝脓肿，腺体排列紊乱、数量减少及上皮不典型增生等变化。

⒌钡剂灌肠可见肠粘膜粗乱及/或有细颗粒样外观；肠壁因多发性溃疡呈锯齿状，或有多数假息肉形成的充盈缺损；晚期肠管狭窄缩短呈铅管状。

⒍溃疡性结肠炎病情严重程度分型：

A轻型：①腹泻〈4次/d，不含或只含少量血；②脉搏〈90/min；③血细胞压积正常；④体重无减轻；⑤体温正常；⑥血沉正常；⑦血清白蛋白正常。

中型：病情介于轻型与重型之间。

B重型：①腹泻〉6次/d；②脉搏〉100/min；③血细胞压积〈30%；④体重下降〉10%；⑤体温>38.5。C；⑥血沉>30mm；⑦血清白蛋白<30g/L。病变侵犯范围，轻型一般只累及直肠及乙状结肠，重型的病变广泛，多为全结肠炎。

重型患者有下列临床表现者，符合中毒性肠扩张的临床诊断：

（1）腹胀，腹部平片显示结肠扩张显著，横经大于5~6cm；

（2）至少有下列3种表现：①体温>38.0。C；②心率>120/ min；③白细胞明显增高；④贫血；

（3）还具有下列1种中毒症状：①意识障碍；②血压降低;③脱水和/或电解质紊乱。

⒎本病的确诊，根据1983年在太原召开的全国慢性非感染性肠道疾病学术会议提出的试行诊断标准为：具有典型的临床表现，纤维结肠镜或X线钡餐检查至少有一项特征性改变，并可除外细菌性痢疾、阿米巴痢疾、血吸虫病、肠结核、crohn病、放射性肠炎等原因明确结肠炎症。临床症状不典型，但有典型肠镜或X线钡餐检查表现者。及手术切除或病理标本可见本病的大体或组织学特点者可以确诊。

【UC与CD结肠炎的鉴别与手术治疗选择】

CD通常只有累及小肠，出现跳跃征、瘘管或肉芽肿时，才容易与UC鉴别。有时CD表现长期类似UC，因此随访中观察到患者出现UC未有的体征时，如回肠受累、瘘管形成、肉芽肿等，需改诊UC为CD。鉴别诊断需明确。主要因为两种疾病的手术方案（至少经典的）有别。CD病切除病变肠段后的复发率高，故目前不认为手术能根治本病。手术适应证主要是针对并发症。通常UC行全结肠切除伴回肠带囊肛门吻合术（或全结肠切除加回肠造瘘术或全结肠切除和回肠肛门吻合术）。该手术长期以来被认为不适合于CD。

【UC与CD内科治疗】

UC与CD的内科治疗有较多共同之处，故在下面合并一起介绍。

治疗应根据每个病人的具体情况，病变的轻重、并发症的有无以及病期的不同等确定合适的治疗方案。

（一）一般治疗 包括休息、注意饮食和营养。

腹泻期要注意补充营养，一般用少渣饮食，以减轻高纤维素成分可能给肠粘膜带来的机械性创伤。应仔细询问有无牛乳过敏史。限制乳制品的摄入，有时会起到止泻的效果。

对有缺铁、锌或叶酸缺乏，应给予适量补充。同时要注意纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱。应用大剂量激素治疗时，尿钾排出增加，容易导致低血钾而诱发中毒性肠扩张。此时应予以及时补钾。止泻、解痉、镇痛剂的应用，在UC要权衡利弊，不要轻易使用。适当应用镇痛解痉药及止泻药，如复方苯乙哌啶或洛哌丁胺等虽有助于减轻腹泻，缓解腹痛和里急后重。但目前多数作者认为，这些药物在重症患者有诱发中毒性肠扩张的危险，故一般不主张应用。

（二）肠营养治疗 

IBD常有营养不良,其原因是：①因慢性腹痛、腹泻、摄入量不足；②因脓肿、瘢痕狭窄、瘘等手术，多次切除肠袢而有短肠综合征；③吸收不良；④病变粘膜丢失营养；⑤长期应用激素引起肌肉萎缩，代谢改变。营养支持既是补充营养，也是一种治疗方法。尤其对CD病，可以使症状得到缓解，不论是肠外营养或经肠营养，均可获得60%~80%的有效率。CD病可并有肠外瘘、肠梗阻，经肠营养的应用要加以考虑。并有肠瘘时，可按肠外瘘营养支持的原则加以选择；当有部分性肠梗阻时并不是经肠营养的绝对禁忌症。营养物选择中链脂肪酸、支链氨基酸、谷氨酰胺等，因缺乏乳糖酶而不用牛奶。但在UC，营养支持仅能改善病人的营养状态，肠外营养的效果好于经肠营养，但两者均不能缓解UC的症状。

（三）肠外营养的治疗

 IBD的治疗措施之一是让肠道处于完全静止状态，无机械性或化学性刺激，以达到治疗目的。完全胃肠外营养（total parenteral nutrition,简称TPN）可使肠道完全休息，如同为治疗CD病设计的回结肠吻合术以旷置有病变的回肠段，达到使病变静止，体重增加，提高血浆蛋白值的效果。TPN用于IBD病人，主要是通过改善营养，使肠道休息，促进病人进入缓解期。其主要目的是：①控制急性炎症，使症状缓解，不伴发瘘的CD病人中4/5能达到缓解，而UC的效果较差；②用于治疗并发症如亚急性肠梗阻或肠瘘；③改善营养状况，促进患者的发育与正常生长；④作为围手术期的治疗，用于减少手术死亡率与术后并发症，提高手术成功率；⑤维持广泛病变或短肠患者的营养。

（四）药物治疗

⒈皮质激素 

皮质激素对UC急性发作期限有较好的疗效。给药途径通常有：①保留灌肠：用氢化可的松琥珀酸盐50~100mg溶于生理盐60~100ml中作保留灌肠，一般每晚1次，必要时每日2次，对远端直肠型或左半结肠型效果较好。②口服是最常用的给药方法，剂量视病情而定，一般成人给予泼尼松或泼尼松龙20~40mg/d。对急性发作期，给药量要足，一般用药2~3周后症状开始缓解，如不减轻应用改为静脉给药。症状缓解后可逐渐减量。③静脉滴注在重症患者，特别是本病的暴发型适用，通常首先采用较大剂量的皮质激素作一次性持续地或分次静脉滴注治疗，常用的制剂为氢化可的松或氢化可的松琥珀酸钠，成人剂量为200~300mg/d，可以起到较快的效果。缓解期应用激素维持治疗能否减少复发仍有争议。Hearing等发现有近30%的UC患者在用地塞米松后外周T淋巴细胞增生受到了抑制因而无法继续治疗。因此，预测用药后不良反应是非常有必要的。在急性期应用大剂量激素可掩盖脓毒血症所引起的发热和结肠穿孔。长期应用皮质激素可出现痤疮、多毛症、满月脸、中心性肥胖，诱发高血压和糖尿病，造成骨质疏松和股骨头无菌性坏死，患者的肾上腺皮质功能减退，抗感染能力降低。

2.氨基水杨酸类

 常用剂型有柳酸偶氮磺胺吡啶、美沙啦嗪（5-氨基水杨酸商品名爱迪沙）。柳酸偶氮磺胺吡啶在肠道内分解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸两部分，后者是主要起治疗作用的成分。磺胺吡啶则与副作用关系较大。本药适应于轻型患者，特别是在减激素时用于巩固疗效、减少复发，应视为首选药物。通常成人剂量为2~4g/d，分2~4次给予，剂量大时易引起胃肠道反应和其它副作用。目前也有栓剂塞入肛门，使药物在直肠内缓慢释放，更适应于远端直肠型。起作用时间一般为2~3周。维持量一般用2g/d即可。其副作用有头痛、厌食、恶心、呕吐、腹部不适或皮疹；也可有粒细胞减少、再生障碍性贫血或自身免疫性溶血等还可致精子数量减少和活力下降。对于副作用比较明显的患者应改用其它药物，或采用其活性成分药物5-氨基水杨酸（5-ASA）制剂。

氨基水杨酸类药物对2年以下病程以下的UC患者有明显的预防复发的作用。

3.免疫抑制剂 

常用制剂硫唑嘌呤，属抗代谢药物。成人用量一般为50~75mg/d。本药在IBD是作为激素的辅助治疗，在巩固疗效期间加用。以减少激素的用量和副作用。本药可透过胎盘并可致畸胎，故妊娠期不宜应用。肝肾功能不全时慎用或减量。

英国90%的胃肠病学家都用硫唑嘌呤治疗UC。在某研究项目中，与对照组相比，低剂量[3mg/(kg?d)]硫唑嘌呤静脉滴注明显有利用于缓解病人的爆发性UC。在CD病人治疗中常用的氨甲蝶呤并未在UC的治疗中被证明有效。

4.尼古丁

 吸烟对UC的保护作用为尼古丁治疗提供了可行性。尼古丁治疗的可能机制有减少平滑肌紧张和结肠收缩活性，并减少结肠粘膜表达IL-8。然而，尼古丁对急性UC有一定的治疗作用，而不能保持疾病的缓解状态。另外，Stephen等的研究表明尼古丁对没有吸烟习惯的患者作用最好。

5.抗生素 IBD常合并感染，急性发作期应适当加用抗生素以控制附加感染，对于病情的缓解有利。

6.微生物微生态治疗

 Rembacken等报道了对116名UC患者用mesalamine 和非致病大肠杆菌治疗后的效果。两组患者中分别有75%和68%有效，而73%和67%的患者持续12个月以上未发病。也有学者报道：用一种含有四株乳酸杆菌、三株双歧杆菌和一株唾液链球菌的VSL3新型益生菌制剂治疗对水杨酸偶氮磺胺吡啶和5-氨基水杨酸过敏或难以耐受的IBD患者。该治疗使75%患者的症状保持缓解，粪便pH显著降低。

7.中药 

中成药方面国内有多家报告，用中药制剂作保留灌肠治疗轻、中型UC而获得缓解，此外辩证施治能减轻本病的症状并增强体质。

8.其它治疗

 Gaffney报道了肝素对UC并发血栓的治疗。其它的高度极化分子如sucralfate也被试用于远端UC的治疗。肿瘤坏死因子-a嵌合单克隆抗体（infliximab）治疗中至重度CD病（常规治疗耐药的患者）63、6%的患者放射学和内镜学发现改善。

【内镜治疗】

内镜下止血治疗

1.内镜下喷洒止血药物 内镜下应用的止血药物甚多，多数在内镜直视下对准出血病灶喷洒止血药物。常用的有8%的去甲肾上腺素（8mg去甲肾上腺素加生理盐水100ml）溶液；凝血酶、白芨浸液、复方五倍子液等。

2.内镜下理化止血治疗 应用激光、高频电灼、微波、电磁场、结扎器、止血夹等方法止血。其中微波止血法最常用。

3.内镜下治疗的一般处理 对于急性出血期病人，应保证有1~2条通畅的静脉通路，抢救休克，监测生命指标，保证呼吸道通畅。