质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI） 常用于急、慢性消化系统疾病的治疗，如十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎和卓一艾综合征等；也常应用于预防长期服用抗血栓药物的胃黏膜保护。

目前一般推荐症状严重的患者根据疾病的反复情况进行按需维持治疗或长期维持治疗。目前临床常用的 PPI 种类繁多，理清各种 PPI 的作用特点、副作用及潜在风险，才能做到准确选用，规避风险。

图1.质子泵抑制剂的适应征

一、 6 种常用 PPI 的区别

图2.六种制剂的区别

二、长期服用  4 个风险要注意

1、胃酸过少 

作为强效抑酸药，PPI 可以降低氢离子浓度，减少胃酸分泌，使胃内 PH 长期处在 6～7 的水平，胃酸的非特异性杀菌能力被消除，胃内环境的明显改变。而失去胃酸屏障将导致胃内细菌定植和肠道菌群过度生长，增加感染的风险。目前对感染的关注主要集中在胃肠道和呼吸道两个方面，2012 年美国 FDA 还发布了 PPI 的使用可能会增加难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻风险的预警。并且，在低胃酸情况下，肠道中未被吸收的营养物质，尤其是蛋白质类将增加，这些物质进入肠道将促进某些细菌的生长、改变菌群结构。因胃酸有帮助蛋白质消化，促进钙、铁、维生素 B12 吸收的作用，故胃内长期处于低酸环境，理论上可造成食物的消化、吸收不良，增加骨质疏松、骨折的风险，及铁和维生素 B12 的缺乏等。

 2. 高胃泌素血症 

胃酸和胃泌素存在明显的负反馈关系，任何抑酸药或疾病导致的低或无胃酸状态均会引起血清胃泌素浓度的反应性升高 ，长期应用 PPI 的患者也不例外。胃泌素控制胃肠道干细胞的分化，还对肠嗜铬样细胞、壁细胞以及胰腺、结肠内一些类型的上皮细胞具有促生长作用，因此，高胃泌素血症是否会导致这些细胞增生、甚至癌变，一直以来备受关注。虽然有研究发现接受奥美拉唑治疗长达 11 年的患者出现一些嗜银细胞增生，但并未观察到异型增生或肿瘤性改变 。而关于其他可能与高胃泌素血症相关的理论上的风险（如结肠癌），临床意义也尚未确定。有观点认为，长期使用 PPI 的患者其结肠癌风险未增加。

目前多数研究认为长期抑制胃酸后出现的胃泌素升高、胃内肠嗜铬样细胞增殖是一种良性的生理反应，尚没有确凿证据提示长期应用 PPI 引起的高胃泌素血症会增加肿瘤的风险。

 3. PPI 与萎缩性胃炎 

有研究认为 ：Hp 感染的胃食管反流病患者，长期使用 PPI 会增加罹患萎缩性胃炎的风险。Eissele 等进一步研究发现只有当 H.pylor 存在时，长期使用 PPI 才会引起慢性炎症和萎缩的加剧，而 H.pylor 阴性患者中未观察到此效应。Meuwissen等对这一观点表示了支持，他们认为当 PPI 用于治疗幽门螺杆菌（H.pylori）阳性的慢性胃炎时，其抑酸作用使得胃体部和胃小凹附近的 pH 上升，营造更适合 H.pylori 生存的局部微环境，导致 H.pylori 从胃窦向胃体迁移并更进一步侵入胃小凹深处。H.pylori 的深入侵袭使得它接触更多胃黏膜细胞，加重炎症反应，从而加快萎缩性胃炎发展的进程。

4.长期服用PPI或增加胃癌风险

不久前，MJ发文称，完成幽门螺杆菌治疗的患者，长期使用PPIs，会提高患胃癌的风险。

据研究表明，PPIs的使用与严重的酸性栓塞有关，可能加重萎缩性胃炎。同时，PPI还能刺激胃泌素的产生，诱导细胞的增生。但目前还没有研究确定PPI在胃癌发展中的潜在风险是否可以通过清除幽门螺旋杆菌来消除。

但证实了使用PPI确实会增加胃癌风险！ 

△那么到底使用多久、这样的频率胃癌的风险才最高呢？

 研究人员又将PPl的使用情况分为： 

（1）不使用（小于每周使用） 
（2）每周使用但不是每天都使用 
（3）每天都使用。 

△对于使用时长，研究人员又将其分为： 
（1）至少一年（包含两年及三年以上者）

（2）至少两年（包含三年以上者） 
（3）至少三年。 
结果显示：PPI使用频率越频繁，时间越长，胃癌风险越高！

三、好药也有三分毒

常言说“是药三分毒”，PPIs 也不例外，这些不良反应对医生来说都很棘手，对于患者尤其是重症患者来说是更大的打击，有时甚至是致命的。

1. 肺部感染：

由于 PPIs 的药理作用，抑制了呼吸道的非特异性免疫力，增加了肺炎的几率，而肺部感染是老年患者最主要的死因之一。ICU 中经常见到原发病已经治愈，却没能度过感染关的老年死者。

2. 艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）：

艰难梭菌本来就是寄生人体肠道的正常菌群，属于机会性致病菌。主要见于长期使用抗生素、免疫抑制的患者。CDAD 是一种发生于结肠粘膜的急性渗出性坏死性炎症，是医源性腹泻的最主要的种类没有之一。这类腹泻会导致患者水电解质和酸碱平衡紊乱、脓毒性休克等。笔者以前在临床就见过因为 CDAD 被活活泻死的病人。

艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），本来由于滥用抗生素导致艰难梭菌出现了耐药性，而最近的研究显示，PPIs 的滥用会提升 CDAD 的发病风险，简直是雪上加霜。

3. 慢性肾脏病（CKD）：

CKD 的患者需要终身监测和治疗，对于重症患者尤其是 MODS 患者来说，一旦发生肾脏问题，预后将大打折扣。

在 2015 年的美国肾脏病学会“肾脏周”活动中，来自约翰霍普金斯大学的研究团队将发表自己的研究成果，他们的研究显示，PPIs 使用者比非使用者罹患 CKD 的风险高 20% ~ 50% 。而来自于纽约州立大学布法罗分校的另一个研究团队发现，近 26% 的 CKD 患者接受过 PPIs 治疗。

4. 心脑血管风险：

早在 2010 年 9 月，欧盟药物评审委员会（EMEA）发布公告，PPIs（尤其是奥美拉唑和埃索美拉唑）与氯吡格雷等抗凝药联用，因为都通过细胞色素 P450 代谢从而降低两种药物的药效，有增加再梗塞等心脑血管事件发生的风险。

虽然我国《抗血小板治疗专家共识》对此有所阐述，但现在临床上PPIs与氯吡格雷联用的情况仍旧随处可见。

5. 其他不良反应：

也有文献报道低镁血症、骨质疏松性骨折等不良反应。在 FDA 审查的病例中，约 25% 使用 PPIs 的患者单纯通过补镁并不能改善低镁血症。而 PPIs 导致骨折的相关性问题仍在激烈讨论中。

四、特殊人群的应用

1、肾功能不全：

无需调整剂量；

2、肝功能不全：

轻中度肝功能不全无需调整剂量，重度肝功能不全需调整剂量，如奥美拉唑及埃索美拉唑每日用量应＜20 mg；

3、老年人：

肾功能不全和轻中度肝功能不全的老年人药代动力学与年轻人相似，不需调整剂量；

严重肝功能不全的老年人，其AUC为正常的2~3倍，PPI应相应减量；

4、儿童：

奥美拉唑与兰索拉唑可应用于儿童，根据体重，一般奥美拉唑的用量为20 mg，兰索拉唑的用量为30 mg，而其他类的PPI尚无有关研究报道；

5、妊娠期及哺乳期妇女：

根据药品说明书，各类妊娠药物的安全等级分别为奥美拉唑（C级）、兰索拉唑（B级）、泮托拉唑（B级）、雷贝拉唑（B级）及埃索美拉唑（C级），应根据孕妇具体情况谨慎用药；

因所有种类的PPI均可分泌入乳汁，哺乳期妇女应慎用PPI。

五、PPIs滥用亟需遏制

PPIs 的滥用是全球性药学问题，PPIs 固然是好药，但临床医生和药师们更要用对药，严格根据适应证用药才能尽可能避免不良反应的发生。而临床上绝大多数滥用PPIs的原因是对药物本身认识不足，盲目用药所致，即使患者发生严重并发症时也未能发现是药物使用的问题。

2014 年美国危重症医学大会的一项研究结果显示 ：

PPIs 的并发症发生率明显高于 H2RA，尤其是消化道出血发生率和 30 天死亡率两个项目。

并不是所有的患者都需要预防性治疗应激性溃疡，而遏制这样的滥用需要医院和监督部门的干预。