神药走下神坛，双黄连制剂的“是是非非”

提起双黄连制剂，无论是医生还是普通大众都不陌生，尤其在疫情期间，各主流媒体发送的一篇“上海药物所、武汉病毒所联合发现中成药双黄连口服液可抑制新冠肺炎病毒”报道后，双黄连口服液被一夜抢空，使本就出名的双黄连变得家喻户晓。

前段时间，国家药监局发出关于修订双黄连颗粒等口服制剂处方药与非处方药说明书的公告，引起不少民众的唏嘘，也引起笔者对双黄连这个高热度名字的关注，于是有了下文。

  趣闻：双黄连其实不含黄连  

双黄连一名是取自三味主药名字，从其中各取一字：双--双花（金银花）；黄--黄芩；连--连翘；得“双黄连”之名。具有疏风解表、清热解毒之效。用于外感风热所致的感冒，症见发热，咳嗽，咽痛。

这三味药是中医治疗外感的常用中药，可见于许多的古方验方。在《温病条例》中有一方“银翘散”，就是以“双连”（金银花、连翘）命名，据考证，这应该是双黄连制剂的祖方之一。至于是哪位中医将古方简化为仅三味的“双黄连”在临床运用，目前已无法考证。毕竟将方剂灵活加减使用，并将方剂制成各种丸、散、膏、丹、汤药剂型以便临床使用，在中医看来，是再平常不过的事情。

在药品匮乏的年代，双黄连是当时中成药名方中最热门的药剂之一，据有关文献报道，首先将双黄连制剂运用现代方法制成新药剂的是哈尔滨医科大学第一附属医院的药剂科（1984年），发明人为韩太云先生及其团队，这个中成药在当时的中国起到了巨大的作用。到如今，双黄连制剂也被制成各种便于临床运用的剂型，不过，随着制剂运用的广泛，其不良反应问题也被众人注意到，下面来谈谈双黄连制剂的不良反应问题。

  已知不良反应大盘点  

首先还是老话，所有药物都有不良反应，请正确看待药品。有不良反应需要警惕，但不能“因噎废食”。

谈起双黄连制剂，早在2001年，国家药品不良反应检测中心就通报过要注意双黄连制剂的不良反应，尤其是过敏反应，此后也有许多双黄连制剂不良反应的相关报道发表，关于此，需引起广泛医疗同行的注意。

双黄连制剂有许多剂型包括，注射制剂（包括注射液、冻干粉）和口服制剂（包括颗粒剂、糖浆剂、片剂、泡腾片、分散片、咀嚼片、含片、合剂、滴丸、硬胶囊、软胶囊、滴剂），以及外用制剂（包括滴眼剂、栓剂等）。据国家药品不良反应中心统计，在所有双黄连制剂中，双黄连注射剂的不良反应发生率最高占72.64；在所有的不良反应表现里，过敏反应发生的概率最高为76.8%，其中皮肤性过敏反应最易发生。此外还有消化系统、神经系统及循环系统不良反应。下面就来看下这些过敏反应及具体案例。

过敏性休克，双黄连制剂中最严重的不良反应，处理不当可导致死亡，注射剂和口服制剂皆有发生过敏性休克的可能，用药时应密切关注用药反应，通常为速发性，用药30分钟即发生。

主要表现为皮肤瘙痒、丘疹荨麻疹、斑疹、水泡疹等，偶见胸闷、心悸、全身剥脱性皮炎等过敏性症状，以面部皮疹常见；少见过敏性紫癜、哮喘反应、严重血管神经性水肿等。这些过敏症状占据双黄连制剂不良反应的绝大部分，可能是速发型也可能是迟发型，需引起注意。

这类多为注射剂型的不良反应，应属于输液反应范畴。次不良反应症状见到的报道较少，也可能是因为不具备特殊性，大多数医生没有将此类不良反应作为双黄连制剂不良反应上报。致病原因可能是静脉用药后细菌感染所致，也有学者认为是双黄连制剂刺激性血管所致，在使用静脉给药时应予以注意。

胃肠痉挛、腹泻等表现，偶见顽固性呃逆。有报道显示，儿童使用双黄连口服液后出现恶心、呕吐、腹泻呈黄绿色稀水便，口服助消化药物无效，停用双黄连口服液后，腹泻症状逐渐好转。成人在不良反应面前也没有得到优待，如下案例。

多见于注射制剂运用时，但其他剂型也不能麻痹大意，该症状多速发，通常用药30分钟内发生，用药后应关注用药表现，发生不良反应症状后不能惊慌，立即停药，并积极抢救。

有学者认为全身疼痛与双黄连制剂致过敏有关联，主要发生在使用口服制剂后，患者可能出现皮肤潮红、瘙痒等过敏症状，严重者，常引起高热、心前区不适、胸闷等症状，手指关节、腕、肩、肘、膝关节疼痛，出血性结肠炎，肝损害，过敏性休克等，因此，患者出现全身疼痛时，可判断患者对双黄连制剂过敏，可参考过敏症予以对症治疗。双黄连制剂所致的关节疼痛为可逆性，一般停药后不会复发。

出现尿液颜色变化，在排除食物或药物色素原因后，一般会考虑泌尿系统原因，有学者认为双黄连制剂出现血尿的原因怀疑是其与有抗生素前后连用产生肾毒性，也有学者认为是双黄连制剂含某种致红色的成分所致，对患者不会造成不良后果。

以上不良反应为笔者能够找到相应案例的不良反应，还有部分不良反应表现资料较少，这里有一份国家药监局要求修订的说明书，是今年3月国家药监局发布的对双黄连口服制剂说明书修订的通知所含内容。

新增禁忌症，修改注意事项以及不良反应，如下图：

除了口服制剂外，2018年，国家药监局已对双黄连注射剂（双黄连注射液、注射用双黄连（冻干）、双黄连粉针剂）说明书增加警示语。4周岁及以下儿童、孕妇禁用！

此外，从2017版《医保药品目录》开始，部分基层常用的中药注射剂被限制在二级以上医疗机构使用。其中就包括双黄连注射剂。

当然，以上不是告诉你双黄连制剂不能用了，而是要安全使用。双黄连制剂发展至今，在退热、解毒、抗菌等方面有着较好的疗效，一直被普通群众和医护认可，我们现如今有更完善的使用禁忌及注意事项、不良反应记录，是一件好事，提示我们在使用该药物应该注意什么，可能会发生哪些不良反应，以便及时应对。所以，除非是被明确撤出市场，不然，这药该用还得用，不需要因为有明确的不良反应提示而害怕使用，因噎废食从来不是我们记录药物不良反应的目的。

那我们使用时有哪些建议呢？ 

1.根据中医辨证施治原则，严格掌握适应证，权衡利弊，谨慎用药，优先选择口服制剂，因绿原酸经消化道可转化成无致敏活性物质。寒症禁用，比如发热怕冷、无汗、腹泻、流清涕等就不能选用双黄连制剂。

2.中药注射剂单独使用，勿与其他药物混合配制，配药空针也不要混用，需要与其他药物联用时，使用间隔液，不建议与大环内酯类、氨基糖苷类、甲硝唑、林可霉素、维生素C、氢化可的松等配伍。临用现配，静滴时应控制滴速，慢速为宜。

3.用药时，保证使用的是同一批次的药品，不混合批次使用。

4.用药30分钟内密切关注患者用药反应，尤其是小儿老人，口服类应嘱咐患者发生不良反应的表现，提示其发生不良反应时应立即停药并就医。

5.详细询问家族史、用药史和过敏史，对使用双黄连曾有过不良反应者应禁用，有其他药物过敏史也应慎用或不用，过敏体质者慎用或不用。

6.对于咳喘病、心肺功能疾病、严重血管性水肿、静脉炎等患者应避免应用双黄连制剂。

7.严格按说明书规定的用法用量给药，不得超剂量、高浓度应用，尤其是儿童，应按照儿童计算方式确定给药剂量。

参考资料:

1.徐冬萍等.[J]95例双黄连不良反应分析.北京医学2008（30）6：372-373

2.李智等.[C]双黄连注射液过敏性休克致多器官功能不全综合征2例救治分析.中国医药科学杂志.（2012）04:176-177

3.雷波,张小燕.[J]浅析双黄连注射剂的不良反应.医学前沿,（2012）35:54-55

4.刘权红，[A]何咏梅. 双黄连制剂临床应用中不良反应研究.临床合理用药，（2012）05B：22-24

5.国家药监局