吃这些药会让你的肺“生病”！

药源性肺部疾病是药物不良反应的一种，其定义为在正常使用药物进行诊断、治疗、预防疾病时，由所用药物直接或间接引起的肺部疾病[1]。

药物性肺损害表现多样，可导致药物性肺炎、肺纤维化、肺水肿、肺栓塞、肺出血、肺癌、肺动脉高压、肺血管炎等疾病。引起肺损害的药物包括细胞毒类药物、抗菌药物、心血管药物、中枢神经系统药物、神经节阻滞剂、非甾体类药物、口服降血糖药及其他类药物等。

药源性肺部疾病发病方式差异大，可表现为用药数天、数周后即有显著临床表现的急性或亚急性发病，也可以慢性隐匿发病，发现时已是不可逆转阶段，逐步进展至呼吸衰竭。

药物所致肺部疾病的可能机制[2]：

肺组织对药物的摄取、肺循环血流的缓慢及其共同作用构成一种缓冲或减速机制，当肺血管有短路存在或同时给予几种均在肺摄取的药物时，药物在肺组织的高浓度摄取及它的活性代谢产物都可导致肺局部的毒性反应，所以药物积聚在肺中可致肺损害。

肺也是药物治疗发生急、慢性过敏反应的场所，事实上不少特发性肺纤维化患者都可能是肺的急、慢性过敏反应或未发现的药物毒性反应的后果。

过敏性肺炎[3]

引起过敏性肺炎的相关药物有青霉素类、红霉素、磺胺类、氧氟沙星、呋喃妥因、氯丙嗪、复方氨基巴比妥、对氨基水杨酸钠、干扰素、甲氨蝶呤、利巴韦林、氟尿嘧啶、引达帕胺、皮质激素等。

此外，丙卡巴肼、门冬酰胺酶、紫杉醇等所致的肺损伤也属过敏反应。

药源性红斑狼疮样肺炎[4]

?　青霉素类、磺胺类、头孢菌素类、四环素类药物可引起此类疾病，上述药物有可能是因为参与了免疫反应而引起狼疮性肺炎。

?　链霉素与异烟肼或与其他抗结核药联合应用治疗结核病时，易导致药源性红斑狼疮样肺炎。

?　灰黄霉素、呋喃妥因、肼屈嗪、己内酰胺、普鲁卡因胺、青霉胺可引发患者体内产生核抗体从而引起此类疾病。

间质性肺炎[5]

甲氨蝶呤对肺组织也有较强的直接毒性作用，其与依托泊苷合用时易发生间质性肺炎。

磺胺类药物、非甾体类药物、巴比妥类药物等能将甲氨蝶呤从蛋白质结合部位置换出来变成游离型，明显增加其毒性。甲氨蝶呤与氨苯蝶啶、乙胺嘧啶合用也可增加其毒性。

抗肿瘤药如博来霉素、丝裂霉素、环磷酰胺、氟达拉滨等也可引起间质性肺炎。

药物性肺纤维化[1]

?　呋喃妥因可导致的肺病发病急剧，可引起“呋喃妥因肺”；

?　醛固酮类药物可以促进肺纤维化，螺内酯对其促肺纤维化过程有一定的保护作用；

?　长期应用盐酸胺碘酮，可能引起肺纤维化；

?　白消安（马利兰）使用2－3年后可引起肺纤维化，即所谓“白消安肺”，苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥有类似作用；

?　引起肺纤维化的药物还有博来霉素[6]

、卡莫司汀、他莫昔芬、环憐酰胺及异环磷酰胺等。

药物性肺水肿[7]

?　镇痛药海洛因、美沙酮、可待因、喷他佐辛等可能由于对呼吸的抑制，换气减弱导致严重缺氧，加之药物使肺毛细血管通透性增加导致肺水肿。

?　镇静催眠药氯氮卓、右丙氧芬、乙氯维诺、三聚乙醛、地西泮及氯丙嗪均可引起肺水肿[1]。

?　三聚乙醛可分解成为乙醛，并被氧化成醋酸，若注射可引起肺水肿和肾衰竭。

?　苯二氮卓类药物抑制呼吸造成组织缺氧，酸中毒损伤肺毛细血管内壁，导致通透性增高；同时抑制心肌，使左心功能不全而导致肺毛细血管压升高而致肺水肿。

?　降压利尿药卡托普利可致血中缓激肽、前列腺素继发性聚集，毛细血管通透性增高导致肺水肿。

?　氢氯噻嗪可致严重肺水肿，发病与剂量无关，可能是引发I型变态反应。

?　甘露醇可因过敏反应导致急性肺水肿。

?　肼屈嗪、间羟胺、普萘洛尔可致心肌收缩力减弱，周围血管阻力增高而诱发或加重心源性肺水肿。

?　钙通道阻滞剂硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米等可引起非心源性肺水肿。机制可能与药物导致肺毛细血管通透性增加有关;也可能是因阻滞内流而抑制心肌导致心力衰竭所致。

?　抗肿瘤药甲氨蝶呤、多柔比星、丝裂霉素、环磷酰胺等均可导致心肌损害，从而诱发心力衰竭及肺水肿。

?　阿糖胞苷的费损害表现为肺水肿，与用药频率有关。

肺栓塞[1]

?　恶性肿瘤患者多有凝血机制异常，表现为纤维蛋白降解产物增高、血小板增多、血小板聚集功能亢进、纤维蛋白溶解低下和高纤维蛋白原血症等。

?　某些化疗药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素等可使蛋白质中的硫缺乏，抗凝血酶Ⅲ减少而形成血栓；

?　口服避孕药可致肺血管血流速度减慢、血液凝固性增高而促进血栓形成；

?　肾上腺皮质激素如泼尼松、地塞米松等可通过抑制纤维蛋白溶解，使血小板增多而诱发血栓形成；

?　雌激素拮抗药氯米芬、他莫昔芬以及氯丙嗪、苯妥英、门冬酰胺酶等引起的肺栓塞也有报道。

肺出血[4]

?　抗凝血药如肝素、枸橼酸钠及双香豆素等和酶类药物如链激酶、尿激酶等可引起血液系统凝血异常而导致肺出血。

?　奎尼丁可通过变态反应机制引起血小板减少，也可引起血痰。

肺癌

经常使用镇静催眠药苯巴比妥、戊巴比妥及司可巴比妥后，肺癌的发生率显著升高，这可能与其诱导线粒体酶之一的芳香碳氢化合物羟化酶有关。

肺动脉高压[4]

?　阿米雷司是一种抑制食欲的减肥药，部分人应用该药9个月后可出现进行性肺动脉高压，可能是引起肺细小血管痉挛所致。

?　芬氟拉明、右芬氟拉明等抑制食欲的药物以及苯丙胺类药物也能引起肺动脉高压。

?　引起肺动脉高压的药物还有肼屈嗪、普萘洛尔、美托洛尔、环孢素、鱼精蛋白和色氨酸等。

?　口服避孕药以及静脉注射麻醉药品也能诱发肺动脉高压。

肺血管炎

许多药物可以引起肺结节性动脉炎，如金盐、碘化物、苯妥英钠、汞制剂、青霉素和磺胺类药物等。

在磺胺类药物中，引起肺血管炎以柳氮磺吡啶最为常见。通常认为，这些药物引起结节性动脉炎是由于抗原-抗体-补体免疫复合物在动脉壁内沉着，发生II型变态反应，而造成肺血管广泛损害所致。随之发生一系列酶促反应，以及细胞间的相互作用可导致血管坏死，发生血液外渗，即所谓弥散性肺泡内出血。

引起肺血管炎的药物还有呋喃妥因、丙硫氧嘧啶、非巴氨酯、氨鲁米特、两性霉素B等。

参考文献：

[1] 刘文生, 温晓娜. 国内期刊药源性肺疾病文献的回顾性分析[J]. 中国新药杂志, 2012 ,21( 9):1063-1066．

[2] 王健康, 董晓莉, 李忠东. 药源性肺部疾病的致病药物及临床类型[J]. 药物不良反应杂志, 2005, 5:340-345.

[3] 张辉军, 蔡应云. 过敏性肺炎[J]. 中国临床医生，2004, 32(2):56.

[4] 童荣生.药物比较与临床合理选择--呼吸科疾病分册[M]. 北京：人民卫生出版社,2014:412-417.

[5] 周汉良, 陈季强主编. 呼吸药理学与治疗学[M]. 北京：人民卫生出版社,北京 2000: 900.

[6] 任华益. 博来霉素的肺毒性反应及其防治[J]. 药物不良反应杂志, 2002, 10(4) :312.

[7] 孙定人, 齐平, 靳颖华主编. 药物不良反应[M]. 第3版. 北京：人民卫生出版社, 2003:77.

[8] 张艳丛. 181例药源性肺水肿文献分析[J]. 中国现代应用药学,2011,28(3):273-275.

[9] 蔡柏蔷, 徐凌, 郭淑静. 北京协和医院肺栓塞基础病因的变迁[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2001, 24(12) :715.