大环内酯类抗生素的特点及合理应用

大环内酯类抗菌药物根据结构分为三类：14元环的红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素；15元环的阿奇霉素；16元环的交沙霉素、螺旋霉素等。现在临床广泛使用的有14元环和15元环类的药物。

大环内酯类抗菌药物的特点如下：

1.抗菌谱窄，覆盖需氧G+和G-菌、部分厌氧菌、不典型病原体；

2.不同品种间存在交叉耐药性；

3.碱性环境中抗菌活性较强，故尿路感染时要碱化尿液；

4.血药浓度低，但在组织中，比如在前列腺浓度相对较高；

5.药物不易透过血脑屏障；

6.主要经胆汁排泄，有肝肠循环；

7.毒性低微，主要不良反应为胃肠道反应和肝功能损害；

8.口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物；

9.细胞内浓度大于细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原体。

大环内酯类不良反应包括：

1. 胃肠道反应表现为腹痛、腹胀、恶心、呕吐；

2. 肝损害，以胆汁淤积为主，亦可发生肝实质损害，但若肝功能异常为本病引起，比如军团菌感染，仍可以使用大环内酯类；

3. 耳毒性，以耳聋为主，听力下降，前庭功能受损，剂量高于4g时易发生，常于用药1-2周时出现，老年肾功能不良者发生较多；

4. 静脉给药常可见血栓性静脉炎，注入肌肉或皮下会引起剧痛、局部硬结甚至坏死；

5. 心脏毒性，可见心电图异常、QT间期延长、恶性心律失常、尖端扭转型室性心动过速；

6. 另外还可发生药疹及药物热。

大环内酯类药物相互作用是临床需要关注的重点之一。红霉素和克拉霉素是细胞色素P450酶抑制剂，可使很多药物清除率降低，常见的有茶碱类、地高辛、卡马西平、环孢素、阿司咪唑、西沙比利、华法林等，所以在与此类作为P450酶代谢底物的药物合用时应注意监测血药浓度及调整剂量。

大环内酯类的临床应用：百日咳；白喉；有明确青霉素过敏史的链球菌感染患者；因不被胃酸水解而广泛运用于抗幽门螺杆菌治疗的克拉霉素；性传播性疾病，比如泌尿系统的支原体感染；肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎，现强调以阿奇霉素为代表的新大环内脂类的与β-内酰胺类的联用，这是主要是基于大环内脂类可抑制肺炎链球菌（包括耐药肺炎链球菌）毒力因子。

常用大环内酯类抗生素

红霉素

红霉素（Erythromycin）曾广泛用于治疗多种感染。口服经肠道吸收，但易被胃酸破坏，临床一般采用其肠溶或酯化物制剂，包括琥乙红霉素、依托红霉素和乳糖酸红霉素等。广泛分布于各组织及体液中，不易透过血脑屏障，主要在肝脏代谢，血浆t1/2约为1.6h。

红霉素是治疗军团菌病、百日咳、空肠弯曲菌肠炎和支原体肺炎的用药。但对于副百日咳杆菌携带者若已发病，红霉素虽能清除鼻咽部病原体，却并不能治疗该病。也常用于治疗厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体、肺炎衣原体、溶脲脲原体等非典型病原体所致的呼吸及泌尿生殖系统感染。红霉素可在妊娠期间作为一线药物治疗泌尿生殖系统衣原体感染，也被用于四环素类禁忌证如婴儿期衣原体肺炎和新生儿眼炎。主要的不良反应是胃肠道反应，少数患者可出现肝损害，个别患者可有过敏反应、耳鸣等。

阿奇霉素

阿奇霉素(Azithromycin)对酸稳定、胃肠道刺激少；体内分布广泛，血浆蛋白结合率低，组织内浓度可达同期血浓度的10~100倍，t1/2长(68h)，每日给药一次。阿奇霉素抗嗜肺军团菌、流感嗜血杆菌、支原体、衣原体活性高于红霉素；对革兰阴性菌具有更高的抗菌活性，对包柔螺旋体作用较红霉素强，对肺炎支原体的作用为大环内酯类中最强者。不良反应轻，发生率明显较红霉素低，轻、中度肝肾功能不良者可以应用。

琥乙红霉素

琥乙红霉素（ErythromycinEthylsuccinate）为红霉素的琥珀酸乙酯，较红霉素稳定，口服后释放出红霉素。除脑脊液和脑组织外，广泛分布于各组织和体液中，尤以肝、胆汁和脾中的浓度为高，在肾、肺的浓度可高出血药浓度数倍，胆汁中的浓度可达血药浓度的10~40倍，能透过胎盘屏障，也能进入乳汁。抗菌谱与抗菌作用与红霉素相仿，肝毒性发生较其他红霉素制剂为多见，服药数日或1~2周后患者可出现乏力、恶心、呕吐、腹痛、皮疹、发热等。有时可出现黄疸，停药后可恢复。

罗红霉素

罗红霉素(Roxithromycin)口服吸收好，血药浓度高，分布广，在扁桃体、鼻窦、中耳、肺、痰、前列腺及其他泌尿生殖道组织中的药物浓度均可达有效治疗浓度。抗菌谱与抗菌作用与红霉素相仿，对革兰阳性菌的作用较红霉素略差，对嗜肺军团菌的作用较红霉素强。对肺炎衣原体、肺炎支原体、溶脲脲原体的抗微生物作用与红霉素相仿或略强。主要不良反应为胃肠道反应，但发生率明显低于红霉素。偶见皮疹、皮肤瘙痒、头昏、头痛、肝功能异常、外周血细胞下降等。

克拉霉素

克拉霉素(Clarithromycin)对酸稳定。口服经胃肠道迅速吸收，但首过消除明显，生物利用度仅有55%。体内分布广泛，鼻黏膜、扁桃体及肺组织中的药物浓度比血浓度高，t1/2长(6h)。克拉霉素抗菌活性为大环内酯类抗生素中最强者，对金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌的PAE比红霉素长3倍，而且其代谢产物14-羟克拉霉素与克拉霉素具有协同抗菌活性。常见不良反应有胃肠道反应、头痛、血清氨基转移酶短暂升高。也可发生变态反应，偶见肝毒性、艰难梭菌引起的伪膜性肠炎。