退热首选布洛芬 or 对乙酰氨基酚？

伤害感受性疼痛由组织损伤或炎症引起，通常定位明确，可分为躯体性疼痛和内脏疼痛。对于伤害感受性疼痛，对乙酰氨基酚以及非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）等口服解热镇痛药被认为是一线治疗药物。口服解热镇痛药是指具有解热、镇痛作用的药物，其中大多数药物还具有抗炎作用。近日中国医药教育协会疼痛医学专业委员会发布了《口服解热镇痛药物安全用药专家共识》，旨在规范指导解热镇痛药物在老年人、孕产妇、肝肾功能不全、哮喘及心脑血管疾病等人群的合理使用。

对乙酰氨基酚因其显著的疗效-耐受性比而被广泛应用，该药物被推荐作为治疗老年人轻至中度急慢性疼痛的一线用药，适用于各种病因及病理机制引起的疼痛。各国对老年人推荐的最大口服剂量存在差异，范围为每日 2～3 g，当前中国上市的对乙酰氨基酚说明书允许最大剂量均为 2 g。

NSAIDs（如布洛芬、双氯芬酸钠等）通过抑制催化前列腺素合成的 COX-1 和 COX-2 同工酶发挥作用。前列腺素在胃肠道、肾脏及心血管系统的稳态维持中具有重要作用，而年龄增长会加剧这些器官系统的功能障碍风险。老年人使用全身性 NSAIDs 可能导致严重不良反应风险显著升高，进而增加住院风险。

目前的数据尚未证实产前使用对乙酰氨基酚与先天畸形风险存在明确关联，基于多项证据，FDA 将对乙酰氨基酚在孕产妇中使用评级定为 B 级。所有 NSAIDs 均可轻易通过胎盘屏障，其在妊娠期的安全性取决于用药时机、剂量及暴露持续时间。FDA 建议医师适当限制为妊娠 20～30 周的孕妇开具 NSAIDs，避免为妊娠 30 周之后的孕妇开具此类药物，如果确定有必要应用 NSAIDs 治疗，则应限制在最低有效剂量和最短持续时间内，若 NSAIDs 治疗超过 48 h，应考虑超声监测羊水。鉴于其明确的胎儿毒性风险，妊娠晚期应避免使用 NSAIDs 及安乃近。

在 FDA 针对妊娠期使用的评级中，布洛芬与萘普生在孕中、早期为 B 级，而在妊娠晚期或临近分娩时为 D 级，禁止使用。双氯芬酸钠、美洛昔康、塞来昔布在孕中、早期为 C 级，孕晚期或临近分娩时为 D 级，不建议使用。

NSAIDs 的使用会增加胃肠道并发症（如溃疡或出血）的风险。高龄、消化道溃疡病史、幽门螺杆菌感染以及抗凝剂或抗血小板药物的使用等因素会进一步加剧这种风险。与单用 NSAIDs 相比，联用 PPI 可使压力性溃疡发生风险降低 54%～76%。

临床研究显示，与非选择性 NSAIDs 相比，COX-2 选择性 NSAIDs 引发的胃肠道不良事件发生率相对更低，但 COX-2 选择性 NSAIDs 可能增加心血管不良事件风险。对乙酰氨基酚是一种临床应用多年的解热镇痛药，在推荐剂量范围内通常未显现具有临床相关性的不良反应。幽门螺杆菌根除治疗显著降低了 NSAIDs 相关消化性溃疡的发生率，因此建议计划接受长期 NSAIDs 治疗的病人在初次用药前进行幽门螺杆菌检测及治疗。

NSAIDs 具有高度蛋白结合特性且主要经肝脏代谢，肝硬化会改变药物代谢动力学，导致血清药物浓度升高，影响治疗获益评估。在正常情况下，对乙酰氨基酚会通过结合反应代谢，并由肾脏排出代谢产物。而在一些特殊情况下，如服用过量药物（每日服用 ≥ 4 g）、长期饮酒或服药过程中饮酒以及同时服用其他药物导致非预期过量摄入药物时，可能影响对乙酰氨基酚代谢，引起肝中毒。因此在推荐剂量范围内，对乙酰氨基酚仍被视为肝硬化等肝病病人相对安全的镇痛药物之一，其每日最大剂量应控制在 2 g 以内。

已有多项研究发现，NSAIDs 与 CKD 和急性肾损伤相关。对于接受血液透析或腹膜透析的终末期肾病病人，使用 NSAIDs 前必须权衡利弊，根据病人肾功能状态、透析时间、年龄、合并疾病、合并用药等进行高度个体化定制治疗方案。在某些特定情况下，NSAIDs 可用于急性症状的控制，如高热持续不退、急性疼痛且其他替代方法无法有效缓解时，应尽可能减少使用持续时间和使用剂量，如可使用外用药物则尽量使用外用药物。

对于伴肾功能损伤的病人，使用对乙酰氨基酚和 NSAIDs 疗效相当。研究表明，对乙酰氨基酚的终生累积剂量不会对 CKD 的进展速率产生不良影响，使用对乙酰氨基酚无需调整剂量，在肾病病人中通常安全。

对于已经存在严重气道炎症的病人，服用阿司匹林或其他能够抑制 COX-1 的 NSAIDs 往往会诱发气道炎症性疾病急性发作，临床称为「非甾体抗炎药加重呼吸道疾病（non-steroidalanti-inflammatorydrugs-exacerbatedrespiratorydisease，N-ERD）」。

NSAIDs 不耐受表现为服用 NSAIDs 30～180 min 后诱发呼吸道症状。最初症状通常为鼻塞和（或）流涕，随后可能出现咳嗽、喘息和呼吸困难。在哮喘控制欠佳的病人中，症状出现可能更迅速，并且可能迅速进展为严重的支气管痉挛，甚至可能导致死亡。对乙酰氨基酚是一种弱 COX 抑制剂，仅在花生四烯酸和过氧化物水平较低时抑制 COX 活性，在炎症状态下，当花生四烯酸或过氧化物水平较高时，其抑制作用则微乎其微。因此对乙酰氨基酚不易引起 N-ERD。大多数 N-ERD 病人能够耐受 1,000 mg 以内的对乙酰氨基酚及 COX-2 特异性抑制剂。

已有多项研究显示 NSAIDs 与心脑血管不良事件风险升高相关。临床试验结果、生物标志物研究及实验动物模型数据均表明，COX-2 是 NSAIDs 使用者心血管风险升高的关键因素。对乙酰氨基酚主要通过代谢为 N-酰基酚胺后作用于脑内瞬时受体电位香草酸亚型 1 和大麻素 1 受体发挥镇痛作用，对 COX 的抑制作用较弱。研究发现，服用含钠的对乙酰氨基酚制剂显著升高病人血压，因此建议伴高血压的病人在选择对乙酰氨基酚制剂时，尽量选择不含钠的制剂。

不同类型人群中 DDIs 的发生率存在显著差异，老年病人是发生 DDIs 的高风险人群。此外伴心血管疾病的人群也是 DDIs 的高发群体。由于 NSAIDs 类解热镇痛药所产生的药物相互作用可增加肾毒性和消化道出血风险，因此肾功能不全和具有消化道出血风险的人群应当注意避免与 NSAIDs 类解热镇痛药相关的药物相互作用。最常涉及 DDIs 的药物包括降压药[（如利尿剂、β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angioten-sin-convertingenzymeinhibitor，ACEI）]、强心苷类药物、抗血栓药物（如抗凝药、抗血小板药物）、环丙沙星、大环内酯类抗生素（如红霉素、阿奇霉素）等药物。这些药物往往会与 NSAIDs 类解热镇痛药产生影响药效的药物相互作用，产生不良反应。

布洛芬等 NSAIDs 与 ACEI 或 ARBs 联用可能导致急性肾损伤，与 COX-2 抑制剂导致肾功能显著下降不同，对乙酰氨基酚不会导致肾功能下降，目前尚未有对乙酰氨基酚与 ACEI 或 ARBs 联用影响肾功能的报道。对于使用 NSAIDs 可能引起肾毒性的高血压病人而言，可选择对乙酰氨基酚以避免与 ACEI 或 ARBs 等降压药的药物相互作用。

抗凝药物与 NSAIDs 联用胃肠道出血风险明显升高，对乙酰氨基酚随剂量升高可导致 INR 值有所上升，但未出现任何大出血事件。因此，在联用乙酰氨基酚与华法林时注意检测 INR 值相应调整剂量，可保障用药安全。对乙酰氨基酚对 COX-1 的抑制作用较弱，目前尚未有对乙酰氨基酚与阿司匹林联用具有不良影响的报道，因此使用阿司匹林抗血小板治疗的人群，对乙酰氨基酚或是更安全的选择。