炎症性肠病备孕期、孕期及哺乳期的合理用药

2019-12-1 18:39:48来源:中国社区医师杂志作者:常怡勇

炎症性肠病(IBD)是一类慢性非特异性肠道疾病,主要包括克罗恩病(CD) 和溃疡性结肠炎(UC),需要长期的药物治疗。IBD大多于中青年发病,会面临妊娠问题,故妊娠前备孕期、孕期及哺乳期的优化药物治疗,对保障患者、胎儿和小儿安全具有重要意义。


妊娠前备孕期IBD治疗药物的合理调整


1.计划妊娠的IBD患者如服用的是含有邻苯二甲酸二丁酯(DBP) 的5-氨基水杨酸(5-ASA) ,建议更换为不含DBP的5-ASA药物。因为动物实验显示,DBP能抑制子宫发育,影响神经发育及生长发育。更换不同制剂时应保证有足够的调整药物及观察疗效的时间,以确保受孕前持续缓解。


2.使用甲氨蝶呤维持治疗并有妊娠计划的IBD患者(包括男性) ,建议妊娠前至少停用甲氨蝶呤3~6个月,以将致畸风险降至最低。


3.目前尚无关于受孕前沙利度胺洗脱所需时间的研究证据,根据该药的药代动力学特征,建议妊娠前至少停用沙利度胺6个月以上(包括男性) 。


4.男性IBD患者备孕期间建议避免使用柳氮磺吡啶(SASP)。备孕期间可继续使用5-ASA、抗肿瘤坏死因子α( TNFα)、硫唑嘌呤治疗。


妊娠期IBD治疗药物的合理调整


1.采用SASP或5-ASA维持疾病缓解的女性患者,妊娠期可继续口服和( 或) 局部直肠用药。SASP干扰叶酸吸收,推荐备孕和妊娠期女性患者补充叶酸(2mg/d) 。


2.采用硫嘌呤类药物维持缓解的IBD患者,妊娠期可继续口服硫嘌呤类药物。


3.采用抗TNFα单克隆抗体维持缓解的IBD患者,妊娠期可继续维持该药治疗。对于IBD复发风险较低的妊娠女性,建议妊娠22~24周应用最后一次抗TNFα治疗; 对于停药后不能维持缓解的妊娠患者,必要时考虑在30~32周末次使用,并于产后重新开始使用。对于抗TNFα与免疫抑制剂联合治疗的患者,建议妊娠期根据患者的个体情况转换为单药治疗。


4.抗整合素α4β7 单克隆抗体在妊娠期应用的证据尚不足,仅在充分权衡女性妊娠患者的获益高于风险的前提下考虑使用。


5.妊娠期IBD病情活动的药物治疗需评估患者病情活动程度,并结合既往治疗经过及药物疗效。妊娠期UC患者如在5-ASA维持治疗期间出现轻中度疾病活动,可考虑口服5-ASA至足量,并联合直肠局部5-ASA治疗以诱导病情缓解。如在足量5-ASA或硫嘌呤类药物维持治疗期间出现病情中重度活动,应考虑系统性糖皮质激素或抗TNFα药物诱导病情缓解。


6.妊娠期IBD病情中重度活动且糖皮质激素抵抗的患者,推荐采用抗TNFα诱导病情缓解。糖皮质激素抵抗的重度活动性UC也可考虑环孢素治疗。


7.妊娠期病情活动经糖皮质激素治疗诱导病情缓解后,对于5-ASA不能维持缓解的患者,不建议妊娠期初次使用硫嘌呤类药物,可考虑抗TNFα维持缓解。抗TNFα药物诱导病情缓解后推荐继续该药物进行维持治疗。


8.妊娠期CD 合并肛周病变必须使用抗生素治疗的患者,建议与产科、药剂科共同协商,选择适当的抗生素治疗。甲硝唑、喹诺酮类药物治疗非妊娠期IBD合并活动性肛周病变有效。


有报道,妊娠第2~3个月暴露于甲硝唑的胎儿出现唇裂。动物实验显示,氟喹诺酮类药物增加骨骼肌肉系统异常的发生风险,该类药物具有骨组织和软骨亲和性,可引起儿童的关节病变。因此,对于妊娠期合并肛周病变的抗生素治疗选择,建议妊娠早期避免使用甲硝唑,尽量避免妊娠期使用喹诺酮类药物。


9.妊娠期IBD住院患者需评估静脉血栓栓塞(VTE) 的发生风险。对于妊娠期出现因病情活动住院治疗、计划性剖宫产或存在其他血栓栓塞高危因素,建议考虑采用低分子肝素进行预防性抗凝治疗。


哺乳期IBD治疗药物的合理调整


1.大部分IBD治疗药物在母乳中可少量检出,然而其影响甚微。推荐哺乳期IBD患者继续使用常规剂量5-ASA,慎用SASP。


2.糖皮质激素在母乳中亦可检出,常规剂量分泌到乳汁浓度低,对婴儿影响小,较安全。对于糖皮质激素服用剂量超过40mg/d者,可在服用糖皮质激素4h后哺乳。泼尼松是哺乳期妇女可选择的最安全的口服糖皮质激素。对于摄入泼尼松剂量>40mg/d者,推荐服药4 h后哺乳,错开药物在乳汁的浓度高峰。


3.哺乳期使用硫嘌呤类药物,建议结合患者的哺乳意愿,谨慎选择母乳喂养,倾向人工喂养。理论上推测,乳汁中的硫唑嘌呤可能对新生儿有骨髓抑制、导致感染风险增加的可能性。但检测乳汁及婴儿血清中发现硫唑嘌呤代谢产物含量极低,几乎检测不到。因此认为,哺乳期应用硫唑嘌呤是安全的,但缺乏高级别循证医学证据的支持。为安全起见,如患者坚持母乳喂养,建议开始母乳喂养后10~15d监测婴儿血细胞计数。


4.甲硝唑、环丙沙星可经乳汁分泌,没有证据表明在哺乳期用药绝对安全,建议哺乳期尽量避免使用。如必需抗生素治疗,建议更改为人工喂养。口服或静脉注射甲硝唑可进入母乳,长期接触甲硝唑有潜在毒性,因此母乳喂养期间一般不推荐使用。如果病情需要,美国儿科学会推荐女性接受单剂量(2g) 的甲硝唑,在12~24h后再母乳喂养。环丙沙星可经乳汁分泌,安全性证据有限,建议尽可能避免使用环丙沙星,如病情需要,可短期治疗。建议在单次剂量环丙沙星使用后,48 h 后再恢复母乳喂养。


5.甲氨蝶呤和环孢素对婴儿免疫系统有抑制作用,并有致肿瘤发生风险,哺乳期禁用。


6.英夫利西单克隆抗体(IFX)分泌入乳汁量很少,且与其他大分子蛋白质一样会在消化道内被分解破坏,哺乳期应用IFX治疗对婴儿是安全的,但仍需进一步研究证据的支持。