扒一扒抗流感“明星药”奥司他韦,12点用药提示!

2019-10-28 13:47:11来源:红杏e生作者:易晨

导读


奥司他韦,为数不多的抗流感病毒的药物之一,近几年因为流感,其知名度与身价越来越高,同时,也出现各类或赞同或反对的声音,让基层医生不敢贸然使用,本文将对奥司他韦的一些争议进行讨论。


主人公奥司他韦首次面世于1996年,据说是在扎那米韦的基础上改良而成(扎那米韦由于理化性质,不适合口服),可以口服;于1999年正式在瑞典上市,随后进入加拿大、欧盟和美国市场,2001年获准进入中国,目前已在 100 多个国家批准上市,全球累计暴露量超过 9000 万例患者。对比其他药品,相对年轻的奥司他韦在初入市场时反响平平,直到2003年禽流感的爆发才时来运转,到今天依旧是抗流感的明星药品。


和磷酸是最佳拍档,一起包装上市,为磷酸奥司他韦,喜阴,存放时注意避光。

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(图源:中国药典)

奥司他韦是一类神经氨酸酶抑制剂的抗病毒药物,通过抑制病毒从被感染的细胞中释放,从而抑制病毒在体内播散,降低致病性。可用于甲型和乙型流感的治疗和预防。于目前流感病毒的监测和耐药数据,目前仍然推荐在2019年流感季使用它。而且,99%以上的流感病毒仍对此类抗病毒药物敏感。


当然,也只用于流感,然而,在中国关于奥司他韦的临床运用、不良反应、使用剂量等存在许多争议:


笔者对比国内市场国产、进口的磷酸奥司他韦最新版本的说明书,内容大同小异。按照药品说明书,奥司他韦适用于成人和 1 岁及 1 岁以上儿童甲型和乙型流感的治疗。且用法用量项下仅 1 岁及 1 岁以上儿童和成人用量,用于 1 岁以下儿童为超适用人群用药。


但实际情况是,根据流行性感冒诊疗方案(2018年版)批准奥司他韦用的用法并不局限于> 1 岁儿童和成人,< 1 岁儿童其安全性和有效性虽缺少足够资料,但指出在紧急情况下,> 3 个月婴儿可以使用奥司他韦。即使时间超过48h,也应进行抗病毒治疗,并推荐了 0 ~ 1 岁儿童的用药剂量,具体用法如表1;


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表1:奥司他韦推荐用法用量

这段历史要追溯到奥司他韦开始走红的时候。最初奥司他韦是作为预防流感的辅助用药被批准进入各国市场,由于1岁以下儿童的安全性及有效性缺少证明资料,其仅被批准用于1岁以上。在2004年,FDA对刚走红的奥司他韦发出消费警讯,声称由于1岁以内幼儿血脑屏障发育不完全,奥司他韦应用于幼儿可能造成脑内药物浓度过高,形成潜在的安全问题。出于安全考虑,奥司他韦说明书规定用于1岁以上年龄,后来由于禽流感的大爆发,对于奥司他韦的临床数据也愈发完善,2012年美国 FDA 批准使用奥司他韦(达菲)治疗2 周龄(14天)以上、有流感症状不超过 2天 的儿童。我国也批准奥司他韦在紧急情况可放开年龄限制,用并推荐了0 ~ 1 岁儿童的用药剂量(表1)。因此,我国临床对于奥司他韦的超适用人群用药并不少见。


并且,据刘姗娟药师在《儿科奥司他韦超说明书用药调查研究》提到在其研究的院内奥司他韦在儿科超说明书用药发生率为 58.6%,其中,超适用人群用药率为 14.7%,主要为用于1岁以下儿童;超适应证用药发生率为 43.9%,排在前三位的是急性上呼吸道感染、发热原因待查、肺炎。除此之外,磷酸奥司他韦还被用于肺炎、支气管肺炎、急性支气管炎等的治疗。


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奥司他韦超适应症用药分布。图源:刘姗娟.儿科奥司他韦超说明书用药调查研究


要知道奥司他韦呈高度特异性,仅对流感病毒神经氨酸酶有抑制作用,对其他病毒、细菌或人类的神经氨酸酶几乎没有抑制作用。这些超适应症用药在过度使用奥司他韦,将奥司他韦当作广谱抗病毒药使用。究其原因,是临床医生对其抗病毒谱不清楚,对其滥用造成的不良后果未引起重视。


奥司他韦作为甲乙型流感的特效抗病毒药,虽然能有效控制流感,但是流感病毒株变异快且易产生耐药性。不合理使用(滥用)奥司他韦,还会加速流感病毒的变异,导致耐药病毒株不断出现。一旦奥司他韦耐药株的出现,甲乙型流感爆发期将无药可用。


并且不合理用药可能会导致(加重)的不良反应的发生。任何药物都可能存在不良反应,因此不要去害怕不良发应,而是要尽量通过人为控制去减少不良反应发生,掌握不良反应的表现,及时应对处理。


正常使用情况下,奥司他韦的总体安全性良好。最常见的副作用是胃肠道反应,恶心呕吐的发生率大概在6%~15%左右。在儿童中呕吐发生率最高,通常是偶尔一次发生呕吐,或服药的前几个剂量容易发生,一般1-2天后这种呕吐的情况会缓解,停药即消失。


最严重的不良反应是神经系统反应,少见,表现为精神异常、幻觉、失眠等。另有一说法:目前的资料尚不能解释神经紊乱异常与奥司他韦的相关性,不能肯定这些事件是单独由药物引起的,还是流感疾病的一种表现,或是药物和疾病共同作用的结果。


皮肤反应(过敏)偶见,表现为皮疹、瘙痒、皮炎等;中枢神经及外周神经系统损害表现为少见,主要表现为抽搐、疼痛、震颤;血液系统少见,表现为鼻衄;此外还有血细胞粒细胞减少、呼吸困难、肝功能异常、面色潮红、体温过低、视觉异常、耳鸣等罕见不良反应。需引起注意。


用药提示:

  1. 奥司他韦有两种剂型,颗粒剂(规格有 15 mg 和 25 mg)和胶囊型(规格为 75 mg)。小儿推荐颗粒剂,用量见表1.
  2. 奥司他韦治疗流感的用法为推荐剂量下,每日2次,疗程共5天;用于预防流感的用法为推荐剂量下,每日1次,疗程7~10d。给足疗程,嘱咐不要随意停用,可能会产生有耐药性的风险。发现漏服,如果距离下次服药时间超过2小时,补服即可,不到2小时不用补服,正常服药即可。
  3. 如果服药后呕吐严重,可以在服药之前先吃点食物缓解下肠胃压力。
  4. 奥司他韦可以预防流感但不能代替疫苗,适用于接触过疑似流感的人,或近期去过公开疫情场所,并且没有接种过流感疫苗、或疫苗接种不到 2 周的(尚未形成保护)。
  5. 孕妇在确定感染流感后可以使用奥司他韦。现有数据显示,妊娠期(包括妊娠早期)妇女使用本药不会增加先天畸形的发生风险,但部分数据样本量不足且缺乏剂量信息。
  6. 诊断流感后,才能用奥司他韦。三大症状:高热(39-40)、头痛、全身酸痛(尤其是腿部和后背)提示可能是流感;其次,如果发热伴有颜面潮红、眼结膜充血,也提示流感的发生。
  7. 使用奥司他韦的时间最好是确诊流感后,症状出现的48小时内开始。奥司他韦用于预防流感时,也应在接触流感患者48小时内就服用。
  8. 儿童和青少年口服奥司他韦时,家长或医务人员应密切观察患者异常行为发生的可能征兆,遇有谵妄和不安全行为要及时给予保护处置。
  9. 如果出现高热,咳痰等症状,可对症治疗即可,如高热采用物理降温,布洛芬混悬液、对乙酰氨基酚等相对安全的退热药,咳痰严重者给予止咳祛痰药物,禁用含阿司匹林的药剂,以免发生可能危及生命的瑞氏综合征。
  10. 用于老年患者治疗和预防时剂量与成年人一致,不需要调整。
  11. 预防流感及其并发症的最有效方法是注射当年的流感疫苗,不能用奥司他韦替代每年一次的流感疫苗预防接种。除非临床需要,在使用减毒活流感疫苗 2 周内不应服用奥司他韦, 在服用奥司他韦后 48 h内不应使用减毒活流感疫苗,3价疫苗不受限制,孕妇可注射流感疫苗。
  12. 记住奥司他韦的适应症。治疗甲型流感和乙型流感;预防13岁及以上人群的甲型和乙型流感。该药对普通感冒无效,也无证据显示奥司他韦对甲型和乙型流感以外的其他疾病有效。因此,不要滥用该药。现已发现部分甲型流感病毒株对奥司他韦的敏感性开始下降。


这里需要重点提一下各类抗流感病毒药物及不推荐用于抗流感病毒药物的相关要点:

目前抗流感药物有4种:奥司他韦、扎那米韦、金刚烷胺、金刚乙胺。利巴韦林属广谱抗病毒药物,不作为流感治疗推荐用药。

金刚烷胺、金刚乙胺:均属于M2 受体抑制剂,M2 受体抑制剂能够通过抑制病毒的脱壳,从而有效降低病毒的感染力,但是,必须在发病 48 h 之内使用才会取得更好的治疗效果,同时还能够有效抑制甲型流感病毒。两种药物只对甲型流感病毒具有抑制作用,对乙型流感病毒无效。致畸,孕妇及哺乳期妇女禁用。研究表明,流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺已经产生了耐药性,加之其有明显的神经系统不良反应,已不作为推荐药品

扎那米韦、帕拉米韦:两药抗病毒机制与奥司他韦同源,属于神经氨酸酶抑制剂的抗病毒药物。适用于成人及7岁以上流感患者治疗。扎那米韦由于物理化学性质不利于生物体吸收,因而口服生物利用度低,主要为吸入粉雾剂,在有肺部等并发症时不宜使用;帕拉米韦主要为注射剂,强效,用于重症、对达菲耐药及不能口服的患者。不用于预防流感。

利巴韦林属于非特异性的广谱抗病毒药物,能够有效抑制DNA 和 RNA病毒等多种病毒,虽能抑制甲、乙、丙型流感病毒和副流感病毒。但利巴韦林易引发胃肠道出血、白细胞降低、腹泻、溶血性贫血等不良反应症状,因此不作为流感首选推荐,也不提倡使用,FDA明确指出利巴韦林不适合用来治疗流感。致畸,备孕、孕妇及哺乳期妇女禁用。


关于流感说一点:防大于治。就抗流感病毒药物,目前算比较稀缺,近年虽有新药研制出,但价格可以想象。个人认为,合理用药不滥用药物,对减缓流感病毒毒株对药物的产生耐药性的速度与流感病毒的变异有正面作用,这也是现在我们力所能及可以做到的,需要我们付诸行动,这里我们不仅仅指医生,也包括家畜养殖行业。

参考:
刘姗娟.儿科奥司他韦超说明书用药调查研究[A].中国医药科学杂志,2019(9):62-64
国家卫生和计划生育委员会.流行性感冒诊疗方案(2018年版)[J].中国感染控制杂志,2018(2):181-184.