慢性阻塞性肺疾病中糖皮质激素如何使用？

糖皮质激素（GC）包括内源性的可的松和氢化可的松，及外源性的泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙）、甲泼尼龙（甲基强的松龙）、倍他米松和地塞米松等，目前GC主要使用的剂型是全身用剂型（口服、注射）和局部用剂型（吸入、外用），其中常用的全身用糖皮质激素根据血浆和生物半衰期不同，可分为短效（如可的松、氢化可的松）、中效（如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙）和长效（如地塞米松、倍他米松）药物。

吸入糖皮质激素（ICS）是目前最强的咽喉及气道局部抗炎药物，因其局部浓度高、全身不良反应少等优势，故在慢阻肺治疗中应用更广泛，如二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松和环索奈德，目前使用最广的是二丙酸倍氯米松、布地奈德和糠酸氟替卡松。

如在慢阻肺稳定期、慢阻肺急性加重期的应用。根据《慢性阻塞性肺疾病糖皮质激素规范管理专家共识（2021 版）》中推荐：

（1）糖皮质激素在慢阻肺稳定期的应用

根据评估病情应用ICS：①初始治疗时CAT（慢性阻塞性肺病评估测试）评分≥10分、mMRC量表≥2级者，应使用支气管舒张剂治疗。如症状仍控制不佳，需评估是否需要联合ICS治疗。对经过规范的支气管舒张剂治疗后仍有急性加重者，应考虑联合ICS治疗。在初始治疗中，若症状显著，且既往频繁急性加重、外周血嗜酸粒细胞升高，可考虑联合ICS治疗。

②对急性加重高风险者，应充分评估是否需联合ICS治疗，一般高风险者应给予更高强度的治疗。根据慢阻肺稳定期者的临床症状，结合过去1年发生急性加重的次数和严重程度，进行综合评估分成A-D组，其中 A、B组为低风险组，即过去1年内中重度急性加重发生次数为0-1次或未因慢阻肺急性加重住院，C、D组为高风险组， 即过去1年内中重度急性加重发生次数为2次及以上或住院1次及以上。

③慢阻肺合并哮喘者推荐在1种或 2种长效支气管舒张剂的基础上联合ICS治疗，对合并哮喘者［特别是以喘息症状为主、体检存在哮鸣音和/或外周血EOS升高等Th2型表型者］避免单独使用LABA和/或LAMA，同时避免长期使用口服糖皮质激素。慢阻肺合并支气管扩张（症）反复感染时谨慎用ICS治疗，对存在细菌定植或反复下呼吸道感染者，需关注ICS治疗与下呼吸道感染的关系，权衡利弊以决策是否应用。慢阻肺合并肺结核病活动期时谨慎用ICS治疗，长期用ICS与肺结核病活动有关，慢阻肺者启动ICS时应判断利弊，若明确为活动性肺结核病不推荐使用ICS；若是陈旧性肺结核，对频繁急性加重高风险者，可考虑用ICS治疗，但需密切观察用药反应及影像学表现。

④外周血EOS是目前可指导ICS应用的生物标志物。对外周血EOS≥300个/μl者，结合症状和急性加重风险情况，推荐联用ICS治疗；外周血EOS 100-300个/μl时考虑联用ICS治疗；外周血EOS<100个/μl时不推荐使用ICS治疗。

初始治疗用ICS的时机：慢阻肺稳定期不推荐单一ICS治疗，部分可考虑在使用1种或2种长效支气管舒张剂的基础上联合ICS治疗，推荐如下：

①存在下列因素之一者推荐使用：每年有慢阻肺急性加重住院史和/或≥2次/年中度急性加重；外周血EOS≥300个/μl；合并支气管哮喘或具备哮喘特征。

②存在下列因素之一者考虑使用：每年有1次中度慢阻肺急性加重；外周血EOS为100~300个/μl。③存在下列因素不推荐使用含ICS的联合治疗：反复发生肺炎；外周血EOS<100个/μl；合并分枝杆菌感染。

ICS的治疗方案：①ICS+LABA治疗方案：ICS和LABA联合较单用ICS或单用LABA在肺功能、临床症状和健康状态改善及降低急性加重风险方面获益更佳。如氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗、糠酸氟替卡松/维兰特罗等。

②ICS+LABA+LAMA三联治疗方案：在ICS/LABA的基础上增加LAMA的三联升级治疗，能显著改善肺功能及健康状态，减轻症状及减少急性加重，疗效更优于单用LAMA或 LAMA/LABA联合治疗，能显著降低病死率，如布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗、糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗。对慢阻肺急性高风险者，若EOS≥300个/μl 同时症状负担严重（CAT评分>20分），可考虑将三联疗法做为稳定期维持治疗的首选治疗。

稳定期慢阻肺撤除ICS的策略：①外周血EOS<300个/μl 且无频繁急性加重的慢阻肺者，可考虑停用ICS，撤离ICS前要再次评估使用ICS的风险和获益；外周血EOS≥300个/μl 者，无论有无频繁急性加重史，不推荐撤停ICS，因撤除ICS的慢阻肺者急性加重发生率明显增加；撤除ICS后推荐使用1种或2种长效支气管舒张剂治疗。

②对存在频繁加重但外周血EOS<300个/μl 的慢阻肺者，目前尚未有充分的数据证实撤除ICS对急性加重及肺功能的影响。

注：慢阻肺稳定期吸入治疗不推荐单用ICS，因其既不能延缓肺功能 FEV1下降趋势，也不能降低病死率。在使用1种或2种长效支气管舒张剂的基础上可考虑联合ICS治疗。对稳定期者在使用支气管舒张剂基础上是否联用 ICS，应根据症状和临床特征、急性加重风险、外周血嗜酸粒细胞数值和合并症等综合考虑。

（2）糖皮质激素在慢阻肺急性加重期的应用

全身性糖皮质激素治疗：①慢阻肺急性加重期全身用糖皮质激素可抑制气道及全身炎症反应，能明确缩短康复时间，改善肺功能（FEV1）和低氧血症，有助于控制临床症状及抑制某些并发症的进展，减少早期病情反复和治疗失败的风险，缩短住院时间。口服糖皮质激素与静脉糖皮质激素疗效相当。原则是小剂量、短疗程。

②慢阻肺急性加重期，根据严重程度推荐个体化短程全身用糖皮质激素。以喘息为主要症状，哮喘慢阻肺重叠者，经雾化吸入不能缓解症状的推荐用全身用糖皮质激素。糖皮质激素对EOS较低（≤2%或300个/μl）的急性加重者治疗效果可能欠佳。

③重度慢阻肺急性加重出现呼吸衰竭需用无创通气或有创通气治疗者，使用全身激素会延长住监护病房的时间，无创通气和有创通气时间延长，增加血糖升高和感染风险，需个体化评估全身糖皮质激素治疗的获益与风险。

注：慢阻肺者中发现糖皮质激素的剂量和应用时长可能与合并症有相关性，如骨质疏松、骨折等。骨质疏松、青光眼、严重的精神病史或消化性溃疡的慢阻肺者，慎重使用全身性糖皮质激素。

雾化糖皮质激素的治疗：①雾化ICS如丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松，是一种以呼吸道和肺部为靶器官的直接给药方法，经气流进入气道直接作用于局部黏膜，慢阻肺急性加重期可替代或部分替代全身糖皮质激素。

②推荐在非危重者中用雾化ICS，建议在用短效支气管舒张剂雾化治疗的基础上联合雾化ICS治疗，疗程10-14d。重症者特别是有创通气或无创通气者，雾化ICS也可取得一定的疗效。

注：①慢阻肺急性加重期用糖皮质激素的给药途径大致可分为雾化吸入及全身给药（包括口服及静脉）2种。临床需根据慢阻肺急性加重的病因、发病机制、严重程度、生物标志物选择给药途径、种类、剂量和疗程。②急性加重以细菌感染为主要病因， 不推荐用全身糖皮质激素。

糖皮质激素不良反应与其用药种类、剂量、疗程、用法、给药途径有关。

⑴吸入糖皮质激素（ICS）

ICS与全身用糖皮质激素相比，其不良反应发生率低，局部不良反应有发音困难、声音嘶哑、喉部刺激、口干、咳嗽、咽痛不适、清咽、口咽腔黏膜干燥、自觉口渴、口腔念珠菌感染及皮肤挫伤，口周皮炎和舌体肥大发生率较低。使用后用清水漱口、洗脸或使用含漱剂，以预防局部不良反应。出现口腔真菌感染，通过吸药后漱口或暂时停药（1～2d）和局部抗真菌治疗即可缓解。

ICS有增加肺炎发病率的风险，发生肺炎的高危因素有吸烟；有急性加重史或肺炎史；年龄≥55岁；体重指数<25kg/m2；改良版英国医学研究委员会（mMRC）量表>2级或存在严重的气流受限；低嗜酸粒细胞（EOS）。

ICS的全身性不良反应有对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的抑制及对骨骼代谢的影响。罕见有过敏反应，非常罕见有高血糖、消化不良、分枝杆菌感染（包括结核分枝杆菌）、白内障、库欣综合征及关节痛等。

⑵全身用糖皮质激素

全身用糖皮质激素可能诱发或加重感染与溃疡病、致血压升高和动脉硬化、使血糖升高、促进脂肪向心性分布，大剂量长期应用可形成向心肥胖及长时间使用可致罹患肺炎及死亡的风险增加等。

静脉使用大剂量糖皮质激素时，可出现全身性过敏反应包括面部、鼻黏膜、眼睑肿胀、气短等，但较为少见。中疗程、长疗程用药均可能致肾上腺皮质功能亢进症，表现为多种代谢异常和病理性特征，如高血压、高血糖、骨质疏松症等，诱发铜绿假单胞菌、真菌、结核杆菌、疱疹病毒等感染。

用药过程中，对与不良反应相关的临床指标，如血常规、C反应蛋白、HPA轴、骨密度、真菌感染指标等进行监测。

此外，氢化可的松注射液辅料为酒精（乙醇），与部分头孢菌素类药物、硝基咪唑类药物联用时可能致双硫仑样反应。

国家药监局关于修订氢化可的松注射液、注射用氢化可的松琥珀酸钠说明书的公告（2020年第35号）-氢化可的松注射液说明书修订要求中指出，氢化可的松注射液的辅料中含有酒精，与有甲硫四氮唑侧链结构的药物如头孢哌酮、有甲硫三嗪侧链结构的药物如头孢曲松、硝基咪唑类药物如甲硝唑等抑制乙醛脱氢酶活性的药物联用，会引起双硫仑样反应，如潮红、皮疹、胸闷、气短、恶心、呕吐、呼吸困难、血压下降等。应避免与抑制乙醛脱氢酶活性的药物联用。

参考文献：

1.慢性阻塞性肺疾病基层合理用药指南[J].中华全科医师杂志,2020,19(8):676-687.

2.慢性阻塞性肺疾病糖皮质激素规范管理专家共识（2021 版）[J].中华结核和呼吸杂志,2021,44(12):1054-1061.

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4.围手术期糖皮质激素医-药专家共识（广东省药学会2021年6月21日）.

5.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2018年修订版）[J].临床儿科杂志,2018,36(2):95-104.

6.儿童常用哮喘药物不良反应识别及预防专家共识[J].中华实用儿科临床杂志,2021,36(20):1521-1526.

7.国家药监局关于修订氢化可的松注射液、注射用氢化可的松琥珀酸钠说明书的公告（2020年第35号）.