质子泵抑制剂相互作用和不良反应，及处理措施汇总！

一方面，PPIs抑酸作用长效、持久，导致胃内pH升高；另一方面，PPIs在体内主要经过CYP2C19和CYP3A4代谢，且对CYP2C19、CYP3A4、p-糖蛋白等转运体存在不同程度的抑制作用。因此，PPIs可能会通过影响其他药物的吸收、代谢或排泄，而产生相互作用。

1.PPIs与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的相互作用

【作用机制】部分TKIs的溶解呈pH依赖性，与PPIs合用可能导致吸收减少，生物利用度降低达35%~47%。

【优化建议】建议吉非替尼、达沙替尼、厄洛替尼尽量避免与PPIs合用。

2.与华法林的相互作用

【作用机制】不同的PPIs对CYP2C19有不同程度的抑制作用，且CYP2C19同时参与PPIs（艾普拉唑除外）和华法林的代谢，因此PPIs可能会干扰华法林的代谢，增强其抗凝效果和出血风险，但也有回顾性研究不支持该结论。

【优化建议】PPIs与华法林合用时注意监测INR和凝血酶原时间。

3.PPIs与西洛他唑的相互作用

【作用机制】奥美拉唑抑制CYP2C19活性，导致西洛他唑及其活性代谢产物（3，4-2氢-西洛他唑）AUC分别增加26%和69%。

【优化建议】西洛他唑与奥美拉唑合用时，西洛他唑的剂量应降为一次50mg，一日2次。

4.PPIs与西酞普兰或艾司西酞普兰的相互作用

【作用机制】奥美拉唑和艾司奥美拉唑均可抑制CYP2C19活性，导致西酞普兰血药浓度分别增加35.3%和32.8%，艾司西酞普兰血药浓度分别增加93.9%和81.8%。

【优化建议】与奥美拉唑或艾司奥美拉唑合用时，西酞普兰的最大剂量为一日20mg，艾司西酞普兰应减量50%。

5.PPIs与吗替麦考酚酯的相互作用

【作用机制】PPIs增加胃内pH值，降低吗替麦考酚酯的吸收和生物利用度，可能导致急性排斥反应的发生。

【优化建议】PPIs与吗替麦考酚酯合用时应谨慎，可使用肠溶剂型的吗替麦考酚酯，以减少PPIs对其吸收的影响。

6.PPIs与甲氨喋呤的相互作用

【作用机制】PPIs可能通过抑制肾小管上皮细胞有机阴离子转运体(OAT-3)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)等转运体的活性，阻碍甲氨喋呤的外排，致使大剂量甲氨喋呤治疗时，其清除延缓，毒性增加，并有系列相关病例报道，但有回顾性研究表明此相互作用临床意义可能有限。

【优化建议】使用高剂量甲氨喋呤的患者应考虑暂时停用PPIs，或使用H2RA替代治疗。

胃酸具有一系列重要的生理功能，长期强力抑酸很可能产生一些潜在的不良反应，近年来PPIs长期应用的安全性备受关注，主要包括以下几方面：

1.维生素B12缺乏

【发生机制】胃酸是将维生素B12从饮食中的维生素B12-蛋白结合状态释放出来，最终被回肠末端吸收入血的重要条件。PPIs使用时间超过2年的患者、老年人和营养不良的患者出现维生素B12缺乏的风险较高。

【优化建议】不推荐对维生素B12进行常规筛查。对于全身营养情况较差及老年患者，建议监测血清维生素B12水平，如缺乏应及时补充。

2.铁缺乏

【发生机制】胃酸可以促进铁盐从食物中分离出来，并将三价铁还原为二价铁，从而增加铁的吸收。PPIs抑制胃酸可能影响铁的吸收，但目前还缺少足够的数据证明长期使用PPIs会导致有临床意义的缺铁。

【优化建议】不建议常规筛查血红蛋白或血清铁水平等，但对老年患者或者营养不良患者应谨慎开具PPIs的长期处方。

建议对使用PPIs超过一年并有疑似贫血症状的患者进行血红蛋白水平的检测，确诊铁缺乏的患者应评估其继续使用PPIs的获益和风险，因为补充铁剂在停用PPIs后才会显效。

3.低镁血症

【发生机制】低镁血症是PPIs的一种罕见而严重的不良反应，PPIs导致低镁血症的机制尚无定论，可能因抑酸导致镁转运相关基因和蛋白的表达降低、PPIs改变肠道通透性而影响镁的细胞旁路吸收途径、或者PPIs降低可被机体利用的镁离子量并增加了镁从粪便的排泄。目前没有高质量研究表明低镁血症与PPIs剂量、使用时间之间有明确关联。

【优化建议】建议开具PPIs长期处方时应定期监测患者体内的血镁浓度，且不应与其他可能引起低镁血症的药物联用。

对确诊低镁血症的患者可补充镁制剂，必要时停用PPIs。

4.肠道感染

【发生机制】长期应用PPIs使胃环境碱化、胃酸屏障功能降低，导致胃内细菌定植和肠道菌群过度生长，增加艰难梭菌和其他多种病原体引起的肠道感染的风险。

【优化建议】对存在免疫功能缺陷或有慢性基础病的老年患者，应权衡长期PPIs治疗的获益和风险，当患者有致命性的肠道感染，而无紧急抑酸治疗的适应证时，应中断PPIs治疗。

6.骨质疏松与骨折

【发生机制】胃泌素的增加和胃酸的减少是影响骨重塑、矿物质吸收和肌肉强度的两种主要机制。PPIs导致胃环境的碱化可损害钙的吸收和骨密度，此外PPIs还能抑制破骨细胞介导的骨吸收。

【优化建议】不建议进行常规药物预防或骨密度筛查。对于同期使用类固醇药物的患者、老年人及儿童等对钙需求量较多、骨折风险高的人群，建议在使用PPIs时关注血钙、甲状旁腺激素、骨密度等指标并严格控制PPIs的使用疗程。

6.急慢性肾病

【发生机制】PPIs与慢性肾脏疾病（CKD）和急性肾损伤（AKI）之间的关联机制尚未阐明，可能为亚临床急性间质性肾炎导致的肾损伤。PPIs还能通过引起免疫损伤、肾小管细胞再生减少、氧化应激增加和基因表达改变而导致肾功能障碍。

【优化建议】目前对于接受长期PPIs治疗的患者，无论剂量大小，均不建议常规监测肾功能。

7.痴呆

【发生机制】有研究结果显示，长期应用PPIs可致认知障碍，增加痴呆风险，其机制可能与PPIs引起β淀粉样蛋白异常、维生素B12缺乏等相关。由于受到研究方法和结果不一致的限制，PPIs和痴呆症之间的联系仍未明确。

【优化建议】不建议对痴呆进行常规药物预防或筛查。

8.肺炎

【发生机制】PPIs导致肺部感染与3个因素有关：①通过抑酸使胃内pH升高，原本不利于细菌寄居的强酸性环境被破坏，细菌在胃内定植和过度繁殖，进而通过反流或误吸导致肺部感染。②H+-K+-ATP酶不仅存在于胃壁细胞，也存在于呼吸道的腺体细胞，PPIs通过改变这些腺体所分泌的黏蛋白的pH，有利于呼吸道细菌的定植，增加肺部感染的风险。③PPIs降低中性粒细胞及自然杀伤细胞的活性，降低人体免疫功能，增加感染风险。

【优化建议】如果必须使用PPIs治疗的患者发生了肺炎，没有证据支持应该停用PPIs。老年人是肺炎、胃食管反流病的高发人群，应尽量避免大剂量、长期应用PPIs，以免影响胃酸对胃内细菌的廓清作用。

9.胃肠道肿瘤

【发生机制】PPIs可降低胃酸度，导致血浆中胃泌素水平升高。由于胃泌素是胃内分泌功能的一项重要指标，且PPIs可能会促进H.pylori的胃内定植，因此理论上认为长期使用PPIs可能会增加胃息肉、胃癌、胃类癌、结直肠癌的风险，但尚未在临床试验中得到证实。同时有研究表明即使在根除H.pylori后，长期使用PPIs也可能增加胃癌的风险，特别是非贲门癌，PPI使用时间越长，其风险越大。

【优化建议】对于有H.pylori感染史的人群，应谨慎长期使用PPIs。