我的辩词：关于二甲双胍的临床地位

在今天的一场专题辩论会中，在广东省人民医院陈鲁原教授主持下，北京大学人民医院刘靖教授与阜外医院巩秋红教授为正方，复旦大学华山医院李勇教授与我为反方，围绕糖尿病患者心血管病一级预防中是否需要二甲双胍进行了激烈辩论。我以反方身份阐述了自己的学术观点，现将辩词整理如下：

1.  题记：
一种没有像样的RCT研究的药物长期稳居一线地位，你能说这不是百花园中的一朵奇葩？
在循证医学时代不讲证据，你能说这不是临床医学领域的一股“清流”？

2.  二甲双胍的作用是什么？
FDA批准的二甲双胍适应证：配合饮食和运动改善T2DM患者血糖控制。

3.  二甲双胍是降糖药，不是抗动脉硬化药，更不是预防ASCVD的药物！

4.  二甲双胍具有预防心血管病的作用吗？
目前没有可靠证据证实二甲双胍具有此作用
在循证医学时代不尊重证据、是医学的悲哀！
对缺乏有效证据的二甲双胍百般呵护，无异于掩耳盗铃；对证据充分的SGLT-2i与GLP-1却吹毛求疵、百般挑剔，更缺乏科学精神！

5.  您所谓的“证据”算是真正的证据吗？
如果您研读了UKPDS研究全貌，可以得知：
UKPDS研究不是专门针对二甲双胍的研究，主要用药是磺脲和胰岛素
UKPDS34是亚组分析，不是真正的RCT。仅342例患者应用二甲双胍。受试者为初诊的肥胖患者，外推至所有T2DM患者不符合循证原则
UKPDS研究始于1977年——骨灰级证据，该撒入大海了！
荟萃分析？不是所有的牛奶都叫特仑苏，不是所有的meta都叫BPLTTC或CTT，以诸多低质量研究为基础所做出的meta结果您自己相信吗？

6. 考考你的视力——以下哪项研究是关于二甲双胍的？

UGDP,UKPDS, ADVANCE, ACCORD, VADT,HEART2D, DIGAMI 2, PROactive,BARI 2D, RECORD, ORIGIN, SAVOR-TIMI53,EXAMINE, TECOS, ELIXA, EMPA-REG OUTCOME,IRIS, LEADER, SUSTAIN-6, CANVAS, ACE,TOSCA IT, EXSCEL, DECLARE-TIMI 58, HarmonyOutcomes, CARMELINA, CREDENCE,CAROLINA, REWIND, PIONEER 6, DAPA-HF,VERTIS CV,EMPEROR-Reduced, DAPA-CKD

——迄今共34项降糖治疗与降糖药物RCT，没有一项专门针对二甲双胍的！

7.  相比之下……

8. 近年来SGLT-2i与GLP-1RA乘风破浪——基于EMPA-REG、CANVAS、DECLARE-TIMI58、LEADER、SUSTAIN-6、REWIND等随机化临床试验结果，已有多种药物获批心血管保护适应证……

9.  ?2016年12月：FDA批准恩格列净用于降低患2型糖尿病合并心血管疾病成人患者的心血管死亡风险。?2018年10月：FDA批准卡格列净用于降低成人2型糖尿病患者（ASCVD或其高危人群）心梗、卒中与心血管死亡风险。?2019年10月：FDA批准达格列净用于降低伴有心血管疾病或多重心血管风险因素的2型糖尿病患者的心衰住院风险。?2020年5月：FDA批准达格列净用于降低成人射血分数减低心衰患者的心血管死亡与住院风险。?2017年8月：FDA批准利拉鲁肽用于降低伴有CVD的T2DM患者主要不良心血管事件风险。?2020年1月：FDA批准注射用索马鲁肽用于降低合并CVD的成人T2DM患者的心血管事件风险。?2020年2月：FDA批准度拉糖肽用于降低伴有CVD或具有多重CVD危险因素的成人T2DM患者的主要心血管事件风险。

10. 两类新药的受试者包括了一级预防人群：?LEADER研究受试者为合并ASCVD或心血管高危因素的T2DM患者?SUSTAIN-6研究中60岁以上的T2DM患者也包括了相当比例的一级预防人群?CANVAS研究与DECLARE-TIMI 58研究受试者均涵盖了一级预防人群（即合并ASCVD高危因素的T2DM患者）?REWIND研究中60岁以上受试者的纳入标准是合并≥2个ASCVD危险因素……

11. 从临床研究证据层面，二甲双胍与SGLT-2i和GLP-1RA天壤之别。您对二甲双胍如此不舍，因为恋旧？您不接受两类新药，因为有仇？

12.您坚守二甲双胍的理由还有……
?两类新药用药时间短，安全性有待观望——照此逻辑，达比加群、利伐沙班、诺欣妥、PCSK-9也应该窖藏若干年再取出来用
?新药获益是在二甲双胍基础上取得——亚组分析显示，SGLT-2i/GLP-1RA获益与否不取决于是否应用了二甲双胍，无论T2DM患者在基线状态下是否应用了二甲双胍治疗，患者获益的幅度是相同的

13. 为何多种指南仍推荐二甲双胍为一线降糖药?
?降糖效果肯定
?低血糖风险小
?不良反应较少
?价格适中
?并非因为二甲双胍具有心血管保护作用！

14.基于临床证据的指南更新：?2019年AACE/ACE颁布T2DM治疗流程图，对二甲双胍、GLP-1RA、SGLT-2i做出同等力度的推荐?2019年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南推荐ASCVD患者及其高危人群将SGLT-2i与GLP-1RA作为一线降糖药物?2019年ADA/EASD更新2型糖尿病血糖管理专家共识,为降低T2DM患者CVD事件风险，减少因心衰住院与心血管死亡以及CKD进展，应更为积极的应用SGLT-2i或GLP-1RA，无需考虑患者基线HbA1C水平以及血糖控制目标。?2020年ADA诊疗标准,建议确诊ASCVD、心衰、CKD的患者以及具有这些疾病的高危因素的糖尿病患者更为积极的应用SGLT-2i与GLP-1RA。已接受二甲双胍治疗的ASCVD患者无论血糖水平如何，均可联合应用SGLT-2i或GLP-1RA。

15.为何不同指南的推荐建议不同？
?出发点不同，侧重点不同！
?AACE/ACE指南、ADA指南是降糖指南，着眼于降糖
?ESC/EASD指南是糖尿病与CVD指南，更注重CV保护
?如果您只追求降糖，请选择二甲双胍
?如果您追求在降糖的同时预防ASCVD，请选择经临床研究证实有效的SGLT-2i与GLP-1RA

16.我们要尊重证据，勇于破旧立新。不打破旧格局，不拥抱新时代，就不能给T2DM患者带来更多生的希望！

（河北省人民医院 郭艺芳）