根除幽门螺杆菌,高剂量二联疗法已成为国内主流方案之一

2024/4/17 10:18:07来源:中山市人民医院

幽门螺杆菌(Hp)感染目前被认为是一种传染性疾病,可以通过粪-口途径或口-口途径在人与人之间传播,是造成消化性溃疡、胃癌等疾病主要且可干预的病因之一。因此,全球多国指南均建议成年人进行根除Hp治疗。

目前主流的方案主要是“含有铋剂的四联方案”,即“2种抗生素+抑酸药+铋剂”的四联疗法(连续服药14天),但是,由于受到患者依从性、抗生素副作用、耐药等因素的影响,根除成功率在不断下降。

根据有关报道,我国指南推荐的一线疗法“阿莫西林+克拉霉素+铋剂+PPI”四联方案,根除的成功率已经从原来的90%以上,下降至80%左右,甚至更低。


传统的四联疗法有以下不足

①抗生素耐药;

②药物品种多,医疗成本高;

③病人依从性差,难以坚持;

④药物副作用(因人而异);

⑤根除失败后,可选择的替代方案有限。


因此,目前国内外很多临床医生一直在积极寻求一种更加有效、便捷、副作用相对较小的根除方案,于是,就出现了近期比较火热的“二联疗法”。

二联疗法的定义和作用原理


所谓的二联疗法,就是一种抗生素+一种PPI,抗生素常选用阿莫西林,PPI常选用第二代质子泵抑制剂,如:艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑,或者钾离子竞争型酸阻滞剂(伏诺拉生)。

常用高剂量、高频次给药,即双倍剂量的质子泵抑制剂+≥3g阿莫西林/天(分3次或以上给予),因此又被业内称为“高剂量二联疗法(HDDT)”。

例如:阿莫西林 0.75g,1天4次;雷贝拉唑20mg,4次/天。疗程14天。

其理论依据大概有以下几点:

①阿莫西林对幽门螺杆菌的抗菌作用具有pH值依赖性。

②阿莫西林对幽门螺杆菌的抗菌效果具有时间依赖性。

此外,新型的抑酸剂—钾离子竞争型酸阻滞剂(伏诺拉生),其抑酸作用不受人体药物代谢基因多态性的影响,具有首剂即可达到全效抑酸的特点,其与阿莫西林联合实用,可以使后者的抗菌效果发挥更充分、更早,从而降低细菌对抗生素发生耐药的几率,提高治疗的成功率。


二联疗法的发展历程


早在1989年,Unge等首次采用阿莫西林和奥美拉唑2种药物治疗Hp感染,但是根除率只有60%左右。

1995年,德国的一项多中心临床试验显示,阿莫西林(750mg/次,1天3次)联合奥美拉唑(40mg/次,一天3次),疗程14天,根除率为91%,但这一方案当时因为药物剂量和频次较高,未被临床广泛使用和接受。

20世纪90年代中后期,学者们进一步对标准剂量的二联疗法治疗Hp感染进行一系列的临床试验,其根除率仅为50%~70%,明显低于三联疗法和含有铋剂的四联方案,因此,二联治疗没有成为Hp感染的标准治疗方案。

随后,含克拉霉素的三联治疗,以其显著的根除率在临床上得到广泛应用,并出现在教科书中。

但是,由于Hp对抗生素的耐药性逐渐增加,尤其是对甲硝唑、卡拉霉素、左氧氟沙星等药物的耐药率增加,导致了经典三联疗法的根除率逐渐下降至80%以下。

目前,含有铋剂的四联方案以其高达90%以上的根除率被国内外指南推荐为Hp感染的一线根除方案。

然而,含有铋剂的四联方案,由于治疗用药种类多,患者依从性差,成本较高,且抗生素耐药率的不断增加,一线方案失败后,补救方案可选用的抗生素较少等,需开发新的方案以供临床使用。

近年来关于高剂量二联疗法的相关研究


2014年


土耳其的一项研究显示,阿莫西林(1.0g/次,每天2次)联合奥美拉唑(20mg/次,一天4次)治疗14天,根除率约为81%。


2015年


我国台湾省一项前瞻性多中心随机对照试验显示,阿莫西林(每次750mg,1天4次)联合雷贝拉唑(20mg/次,一天4次)治疗14天,结果显示根除率高达96.6%。

2017年


土耳其的另一项研究显示,阿莫西林(750mg/次,1天3次)联合雷贝拉唑(20mg/次,1天3次),根除率可达85%,与含有铋剂的四联疗法疗效接近,且二联疗法的不良反应较少。


2019年


我国兰春慧团队发现,阿莫西林(750mg/次,1天4次)联合艾司奥美拉唑(20mg/次,一天4次)二联疗法和含有铋剂的四联方案治疗Hp根除率均在90%左右,且不良反应发生率明显降低。




陆红团队使用阿莫西林(1g/次,1天3次)联合艾司奥美拉唑(40mg/次,一天2次)二联治疗,ITT分析Hp根除率92.5%,pp分析达96.1%。

2020年


周丽雅团队的大样本研究显示,阿莫西林(每次750mg。1天4次)联合艾司奥美拉唑(20mg/次,1天4次),ITT分析Hp根除率为87.1¥,pp分析为92.4%。


2019年


一项大剂量二联疗法与含有铋剂的四联方案对比的meta分析评估了4项随机对照临床试验,纳入829例Hp感染者,结果显示两重治疗方案的根除率相似,但是大剂量二联疗法的不良反应发生率降低,或可作为Hp感染的一线根除方案。


截至目前为止,大剂量二联疗法在国内外都获得了广泛关注,并逐步得到了消化界临床专家们的认可。


高剂量二联疗法的优点与不足


大剂量二联治疗方案的多项临床研究均取得了令人满意的根除率,不良反应较指南推荐的含有铋剂的四联方案少,患者依从性较高,且治疗成本更低,含新型P-CAB抑酸剂的二联治疗方案也表现出了很高的根除率(有效性)和安全性。

我国于近期已公开发布的《第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识(治疗部分)》有如下更新:即“肯定大剂量二联方案的有效性及安全性”。

该共识专家组成员、上海交大仁济医院的陆红教授说:“大剂量二联方案是指双倍剂量质子泵抑制剂联合每日≥3g(分3次或以上给予)阿莫西林的方案,疗程14天(定义),多项国内外临床研究表明PPI-阿莫西林二联疗法与含有铋剂四联方案根除率相当,且不良反应更低”。


本次专家共识的意见指出,在Hp感染者的初次和再次治疗中,铋剂四联方案和大剂量二联方案均为可选的治疗方案。(强推荐)

本条专家意见为此次共识更新的亮点之一,既肯定了大剂量二联方案在根除Hp治疗中的地位和作用,也明确了大剂量二联方案的定义。

但是,需要指出的是,阿莫西林属于青霉素类抗生素,其不良反应包括胃肠道反应、过敏反应、肝肾功能损害、神经系统反应等。


过敏反应是阿莫西林最常见的一种不良反应,严重时甚至可引起过敏性休克。

所以,在使用阿莫西林前,临床医师应仔细询问患者有无青霉素过敏史和阿莫西林用药史,排除药物禁忌后方可使用,并在首次用药的30min内监测不良反应。

针对其胃肠道反应,可建议患者餐后服用抗生素以减少胃肠道不适症状。

尽管如此,高剂量二联疗法仍然能给临床一线的救治带来意外的惊喜。(实际上,笔者所在科室消化内科阮巍山主任医师,早在2021年已在康怡特诊门诊患者中使用高剂量二联疗法根除Hp,截至目前为止的统计数据显示,根除效果满意,成功率高,且患者的用药依从性较高,不良反应少。)